原標題:【特寫】“最強代工”華海藥業:兩大新冠口服藥都是它生產,仿製藥出海第一人

記者 | 黃華

編輯 | 謝欣

半年之內,華海藥業連續斬獲備受矚目的大訂單。

近日,華海藥業公告稱,公司與旺實生物就新冠口服藥物氫溴酸氘瑞米德韋片(下稱“VV116”,商品名:民得維)的生產、供應建立合作。華海藥業將受託生產和供應VV116的原料藥,同時受託生產VV116製劑,協議有效期爲十年。

而在去年8月,華海藥業也曾受託生產輝瑞公司的新冠口服藥奈瑪特韋/利托那韋片(下稱“Paxlovid”),並在去年3月就獲得了輝瑞新冠口服藥的日內瓦藥品專利池(Medicines Patent Pool, MPP)授予,簡稱“MPP授權”,可同時仿製奈瑪特韋原料藥和製劑。

獲得MPP授權,意味着企業可“破格”仿製專利未到期的原研藥;企業不僅能獲得相關技術支持,還能向MPP許可覆蓋的中低收入國家供應產品,也就相當於進入了更廣闊的國際供應鏈之中。

當前,新冠口服藥的生產速度、質量與供應量都是保障疫情救治的重要因素,而無論是外資企業輝瑞還是本土企業君實生物,都選擇了與華海藥業開展生產合作。

數次獲得青睞、手握兩大新冠口服藥“代工許可”的華海藥業究竟有何特殊之處?

仿製藥出海“第一人”

無論是輝瑞、君實生物還是MPP,華海藥業獲得的合同都可以理解爲“幫忙做藥”。

這實則考驗了企業兩方面的能力,即能按合同把藥品生產出來,以及合作生產的藥品能夠符合國際藥品生產的質量體系標準。

華海藥業以原料藥起家。在華海藥業所在的浙江台州,分佈着萬萬千千做原料藥的工廠。台州的化學原料藥出口量一直保持在佔全國總額十分之一的水平,是全球知名原料藥採購“超級市場”。

1989年,華海藥業創始人陳保華與浙江化工學院(現浙江工業大學)的同窗周明華一起辭職下海,創立臨海市汛橋合成化工廠,以加工和銷售膽囊炎藥物曲匹布通(舒膽通)的中間體起步創業。

醫藥中間體是藥品合成過程中需要用到的化工原料。它們不是藥品,生產要求比藥品低,對於初出茅廬的化工廠而言容易上手。同時,醫藥中間體的利潤率高於一般化工產品。不過,受市場競爭因素影響,醫藥中間體在面世3-5年後利潤率就會大幅下降。

所以,對於醫藥中間體的生產商而言,需要不斷開發新產品或是改善工藝,才能提高利潤率。

983年,21歲的陳保華從浙江化工學院化學分析專業畢業,同年分配到浙江海門製藥廠,從技術員做起,後來成長爲質檢科副科長。

不難推測,從成立之初開始,工藝探索和優化就是華海藥業的“生存戰”。而除了生產工藝,大量的出口業務是華海藥業能快速成長起來的原因。長久以來,合同項目制、以項目帶動銷售的業務模式也成爲了該公司的主要業務模式。也就是,在“代工”方面,華海藥業經驗頗豐。

2001年,臨海市汛橋合成化工廠改製爲浙江華海藥業股份有限公司。2003年,華海藥業上市,成爲臨海第一家上市公司。2003年-2005年間,華海藥業的業績數據顯示,其出口業務佔比在九成以上。不過,公司當時的主營產品多爲中間體和原料藥,成品藥的比重較小。

如果說,擁有大量的合成工藝經驗和長期出口訂單的接洽經歷,能夠幫助華海藥業獲得下游企業有關原料藥、中間體的訂單,那麼,在新冠藥物的委託生產協議方面,首先需要驗證的是該公司的成品藥物生產能力。並且,和輝瑞這樣的跨國藥企合作,還需要進一步證明該公司的整個生產體系符合國際監管標準。

事實上,華海藥業是國內首家實現國產藥品製劑出海的公司。2007年7月,華海藥業公告稱,公司收到美國食品藥品監督管理局(FDA)的通知,公司的奈韋拉平片的新藥簡略申請(ANDA)已獲得批准,批准文號爲ANDA078644。

奈韋拉平片也屬於抗病毒類藥物。它是HIV-1的非核苷類逆轉錄酶抑制劑,常與其它抗逆轉錄病毒藥物一起使用來治療HIV-1感染,是一款歷史悠久的藥物,原研爲勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim,BI),1996年在美國上市,活性成分爲Nevirapine。華海藥業奈韋拉平片的新藥簡略申請獲批,相當於拿下了美國的仿製藥資格。

華海藥業在公告中同時表示,這是國內獲得的首個美國FDA製劑文號,標誌着該產品具備了在美國市場銷售的資格。在2007年,奈韋拉平片在美國還沒有專利到期,華海藥業甚至是提前佈局。而在此前,奈韋拉平製劑生產線也以零缺陷通過美國FDA認證。

這意味着,華海藥業的奈韋拉平片及其生產體系均被FDA認可。

當然,奈韋拉平片僅僅是華海藥業成品製劑出海的開端。自奈韋拉平片之後發展至今,該公司出口的製劑覆蓋領域非常廣泛。當前,其更被大衆熟悉的是其在心血管類、精神障礙類、神經系統類、抗感染類等製劑的優勢。

其中,具體產品包括阿哌沙班片、左乙拉西坦注射液、非布司他片、琥珀酸美託洛爾緩釋片等。也就是,不僅僅是奈韋拉平片這一款抗病毒藥物,華海藥業更多的藥品以及其背後的生產體系、質量安全均被FDA認可。

這樣的轉變也兌現在公司的業績上。2022年前三季度,華海藥業的原料藥收入約爲23.2億元;製劑收入以已經爲33.6億元。其中,海外製劑收入約爲7.4億元。

而如果按照截至目前新藥簡略申請(ANDA)文號數量超70個的成績,和國內其他公司相比,華海藥業稱的上是美國市場上的“一線仿製藥企”。換言之,在FDA認可的體系之下,華海藥業是國內被美國藥品監管體系認可次數最多的企業。

2月1日,某從事藥物生產加工領域的專業人士在推測輝瑞選擇合作方的標準時提及,對於輝瑞而言,企業名譽一定是其首要的考量因素,華海藥業的大量出口製劑證明了雙方是能在一個質量體系標準之下開展合作的。同時,能進入輝瑞的供應鏈體系不容易,國內公司之中,也就只有華海藥業能把相關的生產資源都騰出來,保障生產質量。以及,抗病毒類藥物和普通藥物相比,對整個生產環境的要求不低。

除了美國,華海藥業的大部分原料藥及固體制劑產品已通過澳大利亞、韓國、法國和意大利等國家的官方認證。發展至今,華海藥業是通過美國、歐盟、WHO(世界衛生組織)、澳大利亞、日本、韓國等主流市場官方認證最多的製藥企業之一。這也意味着,這家公司生產的產品獲得了廣泛的認同。

而早在成品製劑出口美國之前,華海所有的原料藥及製劑產品都通過了國內GMP(藥品生產質量管理規範)認證。2000年7月,華海藥業首個原料藥車間通過了國家GMP認證,由此開啓由中間體爲主的醫化企業向以原料藥爲主的製藥企業轉型之路。2002年,該公司首個固體制劑車間通過國家GMP認證。近年,華海藥業在仿製藥集採中的中標表現也證明該公司的國內仿製藥業務正在持續發力。

代工前還有持證問題要解決

目前,華海藥業已經成爲輝瑞Paxlovid與君實生物民得維的代工生產方。而在進行代工生產前,雙方還需確定具體藥品的持證問題。

以Paxlovid爲例,由於其是進口藥,它在2022年2月獲得的是國家藥監局附條件批准進口註冊申請,上市許可持有人(MAH)是輝瑞公司(Pfizer Limited)。按照規定,國內並不未允許跨境持證(即國外主體持證、中國主體生產)。由此,考慮到經營成本和效率等因素,進口藥物要在國內本地化生產,也需要確定在中國的代理主體。

以往,跨國藥企在國內的藥物經營活動也都有專門的國內代理商,包括其在國內投資建設的公司。這些公司的經營範圍大致包括藥品進出口、藥品生產、藥品委託生產、原料藥生產、製劑生產等等。

強生解熱鎮痛產品酚麻美敏片(泰諾)的藥品上市許可持有人爲上海強生製藥有限公司,生產企業爲“上海強生製藥有限公司”;抗生素類產品阿奇黴素片(商品名:希舒美,系處方藥)藥品上市許可持有人爲“輝瑞製藥科技有限公司”,生產企業爲“輝瑞製藥有限公司”。

按照行業常規常態,在進行本地化生產的過程中,擺在輝瑞Paxlovid面前的選擇也包括由輝瑞在華子公司自行持證代理。

除此之外,選擇國內企業作爲合作伙伴,例如華海藥業代理,是另一種方式。

和常規狀態下的跨國藥企藥物經營不同,新冠口服藥Paxlovid應用於傳染病流行的緊急狀態下。因此,國內此前的Paxlovid是由輝瑞從海外向中國發貨,甚至還沒有來得及在國內進行代理事宜,也就出現了社交媒體公開的Paxlovid說明書中境外持有人、境外生產企業的現象。

當然,這只是一種應急的處理方式。而對於輝瑞而言,受制於現行規定下持證方需自行負責產品質量體系這一要求,授權給華海藥業能減免一部分工作。不過,華海藥業究竟是僅僅作爲代工,還是獲得更多授權,目前未有結論。

而對於君實生物,雙方也是早有合作的老熟人了,此前雙方曾在腫瘤產品的聯合治療開發上有過合作。

一年賣藥百億片

2月1日,對於和衆多企業的合作事宜,華海藥業在回覆界面新聞時表示,公司能同時符合中國及多個國際主流官方質量體系要求,擁有完備的生產設備體系、質量控制體系、物料控制體系和公用系統控制體系及領先的質量研究平臺,具有從原料藥到製劑的垂直一體化產業優勢,製劑已形成年產兩百多億片固體制劑生產能力,並已通過歐美CGMP(國際藥品生產管理標準)認證。

2月1日,前述從事藥物生產加工領域的專業人士向界面新聞表示,其個人認爲,華海藥業之所以獲得了輝瑞、君實的合作協議,主要原因包括該公司的生產能力、供應鏈體系資源,以及原料藥製劑一體化的優勢。另有數位業內人士也從相關方面肯定了華海藥業,並補充提出其在工藝轉移質量與執行團隊上的優勢。

此外,在當前對於新冠口服藥的迫切需求下,公司產能的重要性不言自明。在產能上,據華海藥業2021年報顯示,旗下主要有兩大生產基地,一個是川南原料藥生產基地,杭州生物生產基地。川南原料藥生產基地是華海藥業纈沙坦原料藥及纈沙坦製劑原料藥的生產基地。此外,該公司還有臨海汛橋生產基地,可生產製劑和原料藥。

雖然沒有披露具體的產量,但是華海藥業在2022年11月末答投資者問時提及,該公司製劑銷售量爲:2020年96億片,2021年98億片,2022年上半年58億片,而從百億片的年銷量之中,也可窺見該公司的生產能力。

另一方面,華海藥業擁有自主的原料藥生產體系也被多位業內人士重點提及,而綜合下來看則是其具備原料藥到製劑的一體化優勢。有業內人士指出,華海藥業從原料藥生產到製劑壓片都有自己的設備,資源足夠無需臨時外採,可以保障最快時間開工,包括在質控等環節上也有自己的設備,可以縮短時間。與之相比,如台州其他的一些藥企雖然原料藥上也很強,但在製劑上稍顯薄弱。

從原料藥到製劑的垂直一體化優勢下,除了成本控制,此種優勢的另一核心競爭力就是供應鏈保障能力。總結起來就是,新冠口服藥生產委託中的藥品生產工藝問題、生產供應保障問題,華海藥業都有能力解決。

另外,Paxlovid作爲雙藥,被認爲生產難度更大。事實上,Paxlovid是一款由奈瑪特韋、利托那韋兩種片劑組成的合裝製劑。其中,奈瑪特韋爲主要藥效成分,利托那韋主要輔助升高奈瑪特韋濃度。

民生證券醫藥行業首席分析師周超澤此前指出,Paxlovid由雙藥組成,合成路線較複雜。其中,奈瑪特韋(Nirmatrelvir)由三個片段組成,核心中間體SM1和SM2合成具有一定壁壘,考慮時間和設備問題,核心中間體短期供應可能不足。尤其是,SM1合成涉及-120 ℃超低溫深冷反應資質和氰化物反應,具有較高的生產資質壁壘,也是短期供應存在瓶頸的重要中間體。相較之下,周超澤認爲,默沙東的莫諾拉韋(Molnupiravir)合成相對較簡單。

對此,另有從事藥物開發的人士指出,華海藥業是國內第一家通過美國FDA製劑認證的企業,和別的公司相比,其實踐經驗更豐富。這不僅意味着公司設備、團隊配套完善,還意味着它和整個產業鏈的聯繫更爲緊密,也就更容易獲得更優解決方案。同時,在藥物開發的過程中,經驗的作用也體現在能快速突破,例如在一些工藝參數、放大參數的調整中,實踐更多的企業能夠更快調整出合適的數值,實現生產。

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