翟方进，字子威，汝南上蔡人。

翟方进出身不高，他的父亲曾为汝南郡文学，虽然家境贫寒但是对读书十分喜欢，也一直很好学。父亲死后，翟方进成了太守府中的一名小吏，但是他的上司经常以办事不利的理由辱骂他，之后翟方进在蔡父的的影响下辞去了小吏的工作开始学习诸子学问，翟母为了支持翟方进的学习选择陪同翟方进一起取长安学习经术，为帮助儿子完成学业，她靠这纺绩做鞋供方进读书。翟方进也不辜负母亲的期望在经过多年学习后收获了很多学生，学习过《春秋》的他对经学研究也很透彻，京师诸儒都对他极为称赞。

史书没有具体讲述翟方进在京城长安中求学的阅历，只知道翟方进后来以射策甲科为郎，23岁时调任议郎，当时翟方进的官职不高但是名气很大，招来了清河老儒胡常的嫉妒，经常在背后议论翟方进，方进知道后，每当胡常聚集诸生讲经时，就派门下弟子到胡常处提问疑难问题，记其学说，胡常慢慢也知道自己的错误，之后在与士大夫来往之中常常赞扬方进，两人也成为挚友。

过来数年翟方进相继担任博士、朔方剌史等职位，他当官时不怕麻烦，所有事情都按照规矩执行，很有威名。之后他担任丞相司直，辅佐丞相纠举不法，官秩比二千石，他担任丞相司直后检举了当时担任司隶校尉的陈庆，他认为陈庆利用职权对皇帝大不敬，还弄权皇帝有损圣德，应给被免职，紧接着翟方进又开始弹劾涓勋，不遵礼仪，轻谩宰相，低视上卿，扰乱了朝廷礼仪秩序。，随后汉成帝将陈庆免官，将涓勋贬为昌陵令。方进在一年之间，连奏免两位司隶校尉，朝廷百官因此惧怕他。

其后，翟方进以精明强干、不畏权贵的精神跻身官场，政绩斐然，得到丞相薛宣与汉成帝的赏识，被提拔为京兆尹，让他解决贵戚近臣子弟独断专营，从皇陵中渔利的事情，翟方进搏击豪强，以雷霆手段让京城众多权贵害怕。永始二年翟方进任御史大夫，成为三公之一，地位仅仅次于丞相，不久后被贬职。当时丞相薛宣受到郑躬农民起义事件被贬为平民，翟方在朝臣的推荐下成为新丞相的人选，汉成帝也很器重他的才能，于是提拔翟方进任丞相，封高陵侯。

之后翟母病故，翟方进也不委托四方郡国办理自己私事，严格依法办事，不徇私情，对牧、守、九卿严格要求，他担任丞相期间，陈咸等人被弹劾，他们全部被罢免或降职使用。不仅如此他还联合匡衡、王商二人陷害功臣陈汤，栽赃了许多莫须有的罪名，陈汤最后也被汉成帝严厉处分，被当成为小兵充军到了敦煌去守边关，这也是翟方进最让后世诟病的地方。

之后定陵侯淳于长以大逆不道被杀，与淳于长关系密切的很多人被免官，翟方进也与之交好最后却受到皇帝的器重没有受到牵连，翟方进感到惭愧，上表谢罪，自请辞官，汉成帝劝慰他应该专心一意，不要有疑虑。绥和二年春，火星与心星相遇，出现荧惑守现象，在当时这就意味人间帝王即将遭遇大灾大难。当时贲丽善占星象，称应该由大臣承担责任，汉成帝也斥责翟方进执政十年，天下大乱，罪大恶极，逼迫翟方进自尽，翟方进也知道自己时日不多即日自杀。他死后汉成帝多次亲临翟府吊唁，礼节及所赐之物都超过先前旧例，谥号恭侯。