來源:財聯社

財聯社10月2日訊(編輯 黃君芝)據諾貝爾獎官網消息,備受矚目的諾貝爾生理學或醫學獎(The Nobel Prize in Physiology or Medicine)已於北京時間今天傍晚公佈。

據悉,獲得該獎項的是兩位在mRNA疫苗上做出突破性貢獻的先驅:Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士。在新冠病毒大流行期間,正是由於他們發現的核苷鹼基修飾,才以最快速度開發出了有效的mRNA疫苗,爲無數人提供了保護,並打破了“全球抗疫”的僵局。

諾獎官網寫道,這兩位諾貝爾獎獲得者的發現對於在2020年初開始的新冠病毒大流行期間開發有效的mRNA疫苗至關重要。他們的突破性發現從根本上改變了業界對mRNA如何與免疫系統相互作用的理解。在現代人類健康面臨最大威脅之一的時候,獲獎者爲前所未有的疫苗開發速度做出了貢獻。

該獎項是今年將頒發的六個諾貝爾獎中的第一個。每個獎項都是爲了表彰個人或組織在特定領域的開創性貢獻:生理學或醫學、物理學、化學、經濟科學、文學和和平工作。

大流行前的疫苗

衆所周知,疫苗接種會刺激針對特定病原體的免疫反應的形成。這使得身體在以後接觸疾病時能夠搶佔先機。基於滅活或弱化病毒的疫苗早已問世,例如針對脊髓灰質炎、麻疹和黃熱病的疫苗。1951年,馬克斯·泰累爾(Max Theiler)因開發黃熱病疫苗而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

由於近幾十年來分子生物學的進步,基於單個病毒成分而不是整個病毒的疫苗已經被開發了出來。病毒遺傳密碼的一部分通常編碼在病毒表面的蛋白質,用於製造刺激病毒阻斷抗體形成的蛋白質。例如針對乙型肝炎病毒和人類乳頭瘤病毒的疫苗。

或者,部分病毒遺傳密碼可以轉移到一種無害的攜帶病毒上,即“載體”。這種方法被用於對抗埃博拉病毒的疫苗。當注射載體疫苗時,選定的病毒蛋白會在我們的細胞中產生,刺激針對目標病毒的免疫反應。、

生產基於病毒、蛋白質和載體的疫苗需要大規模細胞培養。這種資源密集型過程限制了快速生產疫苗以應對疫情和大流行的可能性。因此,研究人員長期以來一直試圖開發獨立於細胞培養的疫苗技術,但這被證明是具有挑戰性的。

mRNA疫苗極具前景

在我們的細胞中,DNA中編碼的遺傳信息被轉移到信使RNA(mRNA),後者被用作蛋白質生產的模板。20世紀80年代,引入了無需細胞培養即可產生mRNA的有效方法,稱爲體外轉錄。這一決定性的一步加速了分子生物學在多個領域應用的發展。

當時,將mRNA技術用於疫苗和治療目的的想法也開始興起,但前方仍存在障礙。體外轉錄的mRNA被認爲不穩定且難以傳遞,需要開發複雜的載體脂質系統來封裝mRNA。此外,在體外產生的mRNA會引起炎症反應。因此,開發用於臨牀目的的mRNA技術的熱情最初並不高。

然而,這些障礙並沒有阻止匈牙利生物化學家Katalin Karikó,她致力於開發利用mRNA進行治療的方法。20世紀90年代初,當她還是賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的助理教授時,儘管在說服研究資助者相信她的項目的重要性方面遇到了困難,但她仍然忠於自己的願景,即實現mRNA的治療作用。

Karikó的一位新同事是免疫學家Drew Weissman。他對樹突狀細胞感興趣,樹突狀細胞在免疫監視和激活疫苗誘導的免疫反應中具有重要功能。在新想法的推動下,兩者很快開始了富有成效的合作,重點研究不同RNA類型如何與免疫系統相互作用。

重大突破

Karikó和Weissman注意到樹突狀細胞將體外轉錄的mRNA識別爲外來物質,這導致它們被激活並釋放炎症信號分子。他們想知道爲什麼體外轉錄的mRNA被識別爲外來的,而來自哺乳動物細胞的mRNA卻沒有引起同樣的反應。Karikó和Weissman意識到一些關鍵的性質必須區分不同類型的mRNA。

RNA包含四個鹼基,縮寫爲A、U、G和C,對應於DNA中的A、T、G和C,即遺傳密碼的字母。Karikó和Weissman知道,哺乳動物細胞RNA中的鹼基經常被化學修飾,而體外轉錄的mRNA則不然。他們想知道體外是否存在改變的鹼基轉錄的RNA可以解釋這種不想要的炎症反應。

爲了研究這一點,他們產生了不同的mRNA變體,每種變體的鹼基都有獨特的化學變化,並將其傳遞給樹突狀細胞。結果令人震驚:當mRNA中包含鹼基修飾時,炎症反應幾乎被消除。這是我們對細胞如何識別和響應不同形式mRNA的理解的範式改變。

Karikó和Weissman立即意識到,他們的發現對於使用mRNA進行治療具有深遠的意義。這些開創性的結果發表於2005年,比新冠病毒大流行早了15年。

在2008年和2010年發表的進一步研究中,Karikó和Weissman表明,與未經修飾的mRNA相比,經鹼基修飾產生的mRNA的遞送顯著增加了蛋白質產量。這種效果是由於一種調節蛋白質產生的酶的活性降低。

Karikó和Weissman發現,鹼基修飾既能減少炎症反應,又能增加蛋白質的產生,從而消除了mRNA臨牀應用道路上的關鍵障礙。

mRNA疫苗發揮潛力

至此,人們對mRNA技術的興趣開始升溫,2010年,多家公司開始致力於開發該方法。研發針對寨卡病毒和中東呼吸綜合徵冠狀病毒的疫苗,後者與SARS-CoV-2密切相關。新冠病毒大流行爆發後,兩種編碼SARS-CoV-2表面蛋白的鹼基修飾mRNA疫苗以創紀錄的速度開發出來。據報道,保護效果約爲95%,這兩種疫苗早在2020年12月就獲得了批准。

mRNA疫苗開發的靈活性和速度令人印象深刻,這也爲利用新平臺開發其他傳染病疫苗鋪平了道路。在未來,這項技術還可能用於輸送治療性蛋白質和治療某些類型的癌症。

最後,基於不同方法的其他幾種針對SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出,全球總共已接種超過 130億劑新冠疫苗。這些疫苗挽救了數百萬人的生命,並預防了更多人的嚴重疾病,使社會得以開放並恢復正常狀態。

諾獎委員會稱,今年的諾貝爾獎獲得者通過對mRNA鹼基修飾重要性的基本發現,在我們這個時代最大的健康危機之一期間爲這一變革性發展做出了重要貢獻。

責任編輯:劉萬里 SF014

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