中途岛战败之后，日本联合舰队希望吸引盟军海军舰进行决战。2艘舰队航空母舰飞鹰号和隼鹰号，加上轻型航空母舰瑞凤号，在10月初从日本本土抵达日本的主要海军基地特鲁克与“翔鹤号”和“瑞鹤号”会合。5艘航空母舰配备足额的舰载机，加上大量的战列舰、巡洋舰和驱逐舰，日本联合舰队，由司令山本五十六海军上将指挥，有信心他们可以弥补他们在中途岛海战的失败。日军战斗序列为：

先遣部队

旗舰：爱宕 (海军中将近藤信竹)

轻航空母舰： 隼鹰

战斗巡洋舰： 2

重巡洋舰：4

轻巡洋舰：1

驱逐舰：10

前锋部队

旗舰：比叡 (海军少将阿部弘毅)

战斗巡洋舰：2

重巡洋舰：3

轻巡洋舰：1

驱逐舰:7

主力部队

旗舰：翔鹤 (海军中将南云忠一)

舰队航空母舰 :翔鹤 瑞鹤

轻航空母舰 :瑞凤

重巡洋舰:1

驱逐舰:8

翔鹤号的日军战机即将离舰

此时在美国方面，主要由航空母舰大黄蜂号和企业号组成的舰队。美军战斗序列如下：

第 16 特遣部队

旗舰：企业号 (海军少将托马斯‧金凯德)

航空母舰:企业号

战列舰 :南达科他号

重巡洋舰:波特兰号

轻巡洋舰:圣胡安号

驱逐舰:8

第 17 特遣部队

旗舰：大黄蜂号 (海军少将乔治‧默里)

航空母舰 ：大黄蜂号

重巡洋舰：北安普顿号 、彭萨科拉号

轻巡洋舰：圣地牙哥号 、朱诺号

驱逐舰：6

遭到攻击的筑摩号

10月26日凌晨2时50分，日本海军扭转方向和双方距离不断拉近，直至早上5时双方距离只有200 海里。双方出动搜索飞机，并准备一旦发现对方舰只所在便出动其余的飞机进行攻击。早上6时45分，1架美军侦察机发现南云主力舰队的航空母舰。6时58分，日军侦察机也报告了“大黄蜂号”战斗群的位置，双方开始争先恐后攻击对方。日军首先出动他们的打击力量，共64架飞机，包括21架九九式“爱知”俯冲轰炸机、20架九七式“凯特”鱼雷轰炸机、21架零式战斗机和2架九七式指挥和控制飞机，在早上7时40分飞向“大黄蜂号”。

大黄蜂号遭受重创

美军攻击机队比日军晚20分钟出击。由于相信迅速攻击比密集攻击更重要，美军飞机分成小组飞向日军舰艇，而不是形成为一个强大的打击力量。第1组，由15架SBD无畏式俯冲轰炸机、6架TBF复仇者式鱼雷轰炸机和8架F4F野猫式战斗机组成，由“大黄蜂号”的伊顿少校指挥，大约在早日8时起飞。第2组，由来自“企业号”的3架SBD无畏式、7架TBF复仇者式及8架F4F野猫式组成，在早日8点10分起飞。第3组，包括来自“大黄蜂号”9架SBD无畏式、8架TBF复仇者式及7架F4F野猫式，在早上8时20分起飞。

大黄蜂号甲板

双方的第一波攻击都非常凶猛，日军的筑摩号由两艘驱逐舰护送下退出战斗，美军的大黄蜂号也被击中引擎，受到重创。由于相信大黄蜂号被击毁，日军开始全力进攻企业号。日军的飞行员都不要命的攻击企业号舰队，不断的有飞机被击落，却有更多的飞机冲上去投弹。企业号很快就坚持不下去了，托马斯‧金凯德少将决定回收飞机，开始撤退。

幸运的企业号

此战美军以寡击众损失了大黄蜂号航母，企业号也遭受重创。然而圣克鲁斯是日本的胜利，这场胜利却令日本失去了赢得战争的最后希望。虽然在计算船只沉没数量上日军取得战术上的胜利，但日本海军舰队却付出了沉重的代价。日本海军最重大的损失是飞行员，美军在战役中失去了26名飞行员，而日本失去了148名飞行员。包括2名俯冲轰炸机中队指挥官，3名鱼雷轰炸机中队指挥官以及18名战斗机小队指挥官，日本海军飞行员精华一天就丧失大半。从珍珠港事件爆发到圣克鲁斯的战斗结束后，参加了珍珠港事件的765名日本航空母舰飞行员精英中，已经有409人死亡。此战之后，日本数艘航母都苦于没有飞行员而无法参加海战。就像联合舰队指挥官南云忠一说的那样：“这场战役取得战术上的胜利，而在战略上却是失败”。

企业号航母密集的弹幕