中途島戰敗之後，日本聯合艦隊希望吸引盟軍海軍艦進行決戰。2艘艦隊航空母艦飛鷹號和隼鷹號，加上輕型航空母艦瑞鳳號，在10月初從日本本土抵達日本的主要海軍基地特魯克與“翔鶴號”和“瑞鶴號”會合。5艘航空母艦配備足額的艦載機，加上大量的戰列艦、巡洋艦和驅逐艦，日本聯合艦隊，由司令山本五十六海軍上將指揮，有信心他們可以彌補他們在中途島海戰的失敗。日軍戰鬥序列爲：

先遣部隊

旗艦：愛宕 (海軍中將近藤信竹)

輕航空母艦： 隼鷹

戰鬥巡洋艦： 2

重巡洋艦：4

輕巡洋艦：1

驅逐艦：10

前鋒部隊

旗艦：比叡 (海軍少將阿部弘毅)

戰鬥巡洋艦：2

重巡洋艦：3

輕巡洋艦：1

驅逐艦:7

主力部隊

旗艦：翔鶴 (海軍中將南雲忠一)

艦隊航空母艦 :翔鶴 瑞鶴

輕航空母艦 :瑞鳳

重巡洋艦:1

驅逐艦:8

翔鶴號的日軍戰機即將離艦

此時在美國方面，主要由航空母艦大黃蜂號和企業號組成的艦隊。美軍戰鬥序列如下：

第 16 特遣部隊

旗艦：企業號 (海軍少將托馬斯‧金凱德)

航空母艦:企業號

戰列艦 :南達科他號

重巡洋艦:波特蘭號

輕巡洋艦:聖胡安號

驅逐艦:8

第 17 特遣部隊

旗艦：大黃蜂號 (海軍少將喬治‧默裏)

航空母艦 ：大黃蜂號

重巡洋艦：北安普頓號 、彭薩科拉號

輕巡洋艦：聖地牙哥號 、朱諾號

驅逐艦：6

遭到攻擊的築摩號

10月26日凌晨2時50分，日本海軍扭轉方向和雙方距離不斷拉近，直至早上5時雙方距離只有200 海里。雙方出動搜索飛機，並準備一旦發現對方艦隻所在便出動其餘的飛機進行攻擊。早上6時45分，1架美軍偵察機發現南雲主力艦隊的航空母艦。6時58分，日軍偵察機也報告了“大黃蜂號”戰鬥羣的位置，雙方開始爭先恐後攻擊對方。日軍首先出動他們的打擊力量，共64架飛機，包括21架九九式“愛知”俯衝轟炸機、20架九七式“凱特”魚雷轟炸機、21架零式戰鬥機和2架九七式指揮和控制飛機，在早上7時40分飛向“大黃蜂號”。

大黃蜂號遭受重創

美軍攻擊機隊比日軍晚20分鐘出擊。由於相信迅速攻擊比密集攻擊更重要，美軍飛機分成小組飛向日軍艦艇，而不是形成爲一個強大的打擊力量。第1組，由15架SBD無畏式俯衝轟炸機、6架TBF復仇者式魚雷轟炸機和8架F4F野貓式戰鬥機組成，由“大黃蜂號”的伊頓少校指揮，大約在早日8時起飛。第2組，由來自“企業號”的3架SBD無畏式、7架TBF復仇者式及8架F4F野貓式組成，在早日8點10分起飛。第3組，包括來自“大黃蜂號”9架SBD無畏式、8架TBF復仇者式及7架F4F野貓式，在早上8時20分起飛。

大黃蜂號甲板

雙方的第一波攻擊都非常兇猛，日軍的築摩號由兩艘驅逐艦護送下退出戰鬥，美軍的大黃蜂號也被擊中引擎，受到重創。由於相信大黃蜂號被擊毀，日軍開始全力進攻企業號。日軍的飛行員都不要命的攻擊企業號艦隊，不斷的有飛機被擊落，卻有更多的飛機衝上去投彈。企業號很快就堅持不下去了，托馬斯‧金凱德少將決定回收飛機，開始撤退。

幸運的企業號

此戰美軍以寡擊衆損失了大黃蜂號航母，企業號也遭受重創。然而聖克魯斯是日本的勝利，這場勝利卻令日本失去了贏得戰爭的最後希望。雖然在計算船隻沉沒數量上日軍取得戰術上的勝利，但日本海軍艦隊卻付出了沉重的代價。日本海軍最重大的損失是飛行員，美軍在戰役中失去了26名飛行員，而日本失去了148名飛行員。包括2名俯衝轟炸機中隊指揮官，3名魚雷轟炸機中隊指揮官以及18名戰鬥機小隊指揮官，日本海軍飛行員精華一天就喪失大半。從珍珠港事件爆發到聖克魯斯的戰鬥結束後，參加了珍珠港事件的765名日本航空母艦飛行員精英中，已經有409人死亡。此戰之後，日本數艘航母都苦於沒有飛行員而無法參加海戰。就像聯合艦隊指揮官南雲忠一說的那樣：“這場戰役取得戰術上的勝利，而在戰略上卻是失敗”。

企業號航母密集的彈幕