AI首次發現超級抗生素，可殺死多種致病細菌

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作者/鈺瑩、李冬梅

來源：AI前線（ID:ai-front）

近日，由麻省理工學院合成生物專家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領導的研究團隊發現了一種開創性的機器學習方法，該方法首次在沒有使用人類任何先前假設的情況下，短短几天從超過 1 億個分子的庫中篩選出強大的新型抗生素。目前，該成果已經登上全球自然科學研究領域最著名期刊之一《細胞（Cell）》2 月 20 日的封面。

AI發現超級抗生素，可殺死多種致病細菌

根據 MIT 的最新消息，麻省理工學院合成生物專家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領導的研究團隊研發出了一種開創性的機器學習方法。

該方法可以在沒有使用人類任何假設的情況下，短短几天從超過 1 億個分子的庫中篩選出強大的新型抗生素。其中一種抗生素可殺死多種世界上最麻煩的致病細菌，包括結核病和被認爲無法治癒的菌株，該方法還可用於治療癌症、神經衰退性疾病等其他類型的藥物。

在實驗中，專家們讓模型預測哪種分子能有效抑制大腸桿菌，並僅展示看起來與常規抗生素不同的分子。從產生的結果中，研究人員選擇了大約 100 個進行物理測試的候選分子。通過這種方法，研究人員找到了一種正在研究用於糖尿病治療的分子，已經被證明是一種有效的抗生素。

此外，該分子對多種病原體顯示出抑制生長的特性，包括艱難梭菌菌株、鮑曼不動桿菌和結核分枝桿菌。其中，世界衛生組織已將鮑曼不動桿菌定爲最需要優先處理新抗生素的病原體之一。

這項研究的合著者、麻省理工學院 AI 研究人員瑞吉娜·巴爾齊萊（Regina Barzilay）表示，該算法無需對藥物的工作原理和化學基團進行任何標記，就可以預測分子功能。“因此，該模型可以學習人類專家未知的新模式。”

論文地址：https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930102-1

研發團隊：對人體細胞毒性低

這個可以在短短几天內篩選出一億多種化學化合物的計算機模型，其設計目的是通過使用與現有藥物不同的機制，來篩選出可以殺死細菌的潛在抗生素。

“我們希望開發一個平臺，使我們能夠利用人工智能的力量來開創抗生素藥物發現的新時代，”麻省理工學院醫學工程與科學研究所（IMES）& 生物工程系 Termeer 醫學工程教授 James Collins 說道。“我們的方法揭示了這種讓人震驚的分子，可以說它甚至是現已發現的、最強大的抗生素之一。”

吉姆·柯林斯稱：“我們正面臨着越來越多抗生素耐藥性的危機，這種情況的產生是由於越來越多的病原體對現有抗生素產生了耐藥性。”因此，尋找全新的化合物成了當務之急。

在實驗中，研究人員設計了他們的模型，以尋找能夠使分子有效殺死大腸桿菌的化學特徵。爲此，他們在大約 2500 個分子上訓練了該模型，其中包括大約 1700 種 FDA 批准的藥物以及 800 種具有不同結構和不同生物活性的天然產物。

對該模型進行訓練後，研究人員在 Broad Institute 的 Drug Repurposed Hub（約 6000 種用於人類疾病研究的分子庫）中對模型進行了測試。該模型選出了一種分子，該分子被認爲具有很強的抗菌活性，並且化學結構不同於任何現有的抗生素。通過使用不同的機器學習模型，研究人員還發現該分子可能對人體細胞毒性低。

從產生的結果中，研究人員選擇了大約 100 個進行物理測試的候選分子。參考《 2001 年：太空漫遊》中虛構的人工智能系統後，研究人員決定將該分子稱爲 halicin。此前，該分子被認爲可以治療糖尿病，後被證明是一種有效的抗生素。

研究人員對數十種從患者身上分離出來的、並在實驗室培養皿中培養的細菌菌株進行了測試，發現該細菌能夠殺死許多對治療有抵抗力的細菌，包括艱難梭菌、鮑曼不動桿菌和結核分枝桿菌。除了銅綠假單胞菌（一種難以治療的肺病原體）外，該藥物對他們測試的每個菌株均有效。

爲了測試鹽蛋白在活體動物中的功效，研究人員將其用於治療感染鮑曼不動桿菌的小鼠，鮑曼不動桿菌是一種細菌，已經感染了駐紮在伊拉克和阿富汗的許多美國士兵。他們使用的鮑曼不動桿菌菌株對所有已知的抗生素都有抗藥性，但是使用含鹽蛋白的藥膏可在 24 小時內完全清除感染。

初步研究表明，halicin 通過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。除其他功能外，此梯度對於產生 ATP（細胞用來存儲能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，細胞將死亡。研究人員稱，這種殺傷機制可能會使細菌難以產生抗藥性。

研究人員在研究中發現，在 30 天的治療期內，大腸桿菌對 halicin 沒有產生任何抗性。將 halicin 與常規抗生素環丙沙星作比較就會發現，細菌在一到三天內開始對抗生素環丙沙星產生抗藥性，並且在 30 天后，細菌對環丙沙星的抗藥性是實驗開始時的 200 倍。研究人員計劃與製藥公司或非營利組織合作，進一步研究 halicin，希望未來將 halicin 的開發用於人類。

AI 對藥物研發的重要意義

MIT 的這項最新研究既提高了化合物鑑定的準確性，又降低了篩選工作成本，因此得到了業內很多專家的高度評價。以色列理工學院的生物學和計算機科學教授羅伊·基肖尼（Roy Kishony）表示：這項開創性的研究，標誌着抗生素髮現乃至更普遍的藥物發現發生了範式轉變。匹茲堡卡內基梅隆大學的計算生物學家鮑勃·墨菲（Bob Murphy）認爲：這項研究爲使用計算方法發現和預測潛在藥物特性增添了一個很好的例子。

經過幾年的快速發展，AI 在醫療領域的落地應用已經初具規模，儘管在一些細分方向上的發展還談不上“爆發”，但至少達到了一定量級，在醫療影像系統、輔助診療等領域已經開始了規模化部署。在這場突如其來的疫情中，我們也已經看到了 AI 技術在藥物研發、遠程醫療、藥物篩選等方面的成果。很明顯，技術與人的相輔相成，已經漸漸顯露出優勢。

參考鏈接：

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930102-1

http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1