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替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是目前腦膠質瘤臨牀一線化療藥物，結合放療可部分延長新診斷膠質瘤患者的生存時間。美國國立綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已把手術、放療和替莫唑胺化療作爲新診斷膠質瘤患者的標準治療方案，此方案使得患者的平均生存時間從單獨放療的12.1 個月提高到14.6 個月，五年的存活率爲9.8%【1】。腦膠質瘤的化療效果受限於替莫唑胺化療耐藥，腫瘤經常治療後迅速復發，使得腦膠質瘤的治療成爲目前醫學難題之一。

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一類轉錄本長度大於200nt，不具有蛋白編碼功能的非編碼RNA。近年研究發現，lncRNA 可在染色體修飾、轉錄及轉錄後水平參與基因的表達調控，影響細胞的增殖、分化和凋亡，介導腫瘤的發生、發展、侵襲遷移等生物學行爲【2】。LncRNA與腦膠質瘤的發生發展密切相關，參與腦膠質瘤的起源、生長、侵襲等，影響腦膠質瘤患者預後，並通過多種途徑調節DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質重構等，在腦膠質瘤惡性進展過程中發揮重要作用【3】。然而，lncRNA 在腦膠質瘤替莫唑胺化療耐藥過程中的作用仍不明確。

近日，來自哈爾濱醫科大學附屬第二醫院蔣傳路課題組和天津醫科大學總醫院康春生課題組在Nature Communications發表題爲Lnc-TALC promotes O6-methylguanine-DNA methyltransferase expression via regulating the c-Met pathway by competitively binding with miR-20b-3p的研究，報道了非編碼RNA lnc-TALC通過c-Met/Stat3/p300促進MGMT的表達，介導膠質母細胞瘤TMZ化療耐藥。

研究人員通過lncRNA芯片高通量篩選耐藥膠質母細胞瘤細胞和親代膠質母細胞瘤細胞中差異表達的lncRNAs。然後研究人員利用siRNA敲減耐藥膠質母細胞瘤細胞中顯著上調的TOP10 lncRNAs，在這些被敲減的lncRNA中，lnc-TALC敲減後能夠顯著提高膠質母細胞瘤對TMZ的化療敏感性，表明lnc-TALC可能在替莫唑胺化療耐藥中具有重要作用。

研究人員爲探究lnc-TALC在膠質母細胞瘤替莫唑胺化療耐藥中的具體分子機制，對芯片中mRNA數據以及TCGA中膠質母細胞瘤患者數據分析，發現耐藥膠質母細胞瘤細胞或經替莫唑胺治療復發膠質母細胞瘤患者中受體絡氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）分子表達水平明顯高於親代膠質母細胞瘤細胞或原發膠質母細胞瘤患者。其中c-MET受到了研究人員的注意，並通過分子生物學實驗證明c-MET的表達受到lnc-TALC的調控。LncRNA常作爲ceRNA調控下游基因的表達【4】，爲驗證這一科學假設，研究人員發現miR-20b-3p可能介導lnc-TALC對c-MET的表達調控，並通過實驗驗證表明lnc-TALC能夠通過競爭性結合miR-20b-3p調控c-MET信號通路。

O6-甲基鳥嘌呤-DNA基轉移酶（O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase，MGMT）可以特異性地修復替莫唑胺化療引起的腫瘤細胞損傷，從而導致膠質母細胞瘤替莫唑胺化療耐藥。研究人員在耐藥膠質母細胞瘤中敲減lnc-TALC後，c-MET、MGMT的表達受到抑制，在恢復c-MET表達後能夠消除lnc-TALC敲減後的MGMT抑制效應，表明lnc-TALC通過c-MET促進MGMT的表達，導替莫唑胺化療耐藥。研究人員進一步發現耐藥膠質母細胞瘤中組蛋白乙酰轉移酶p300在MGMT啓動子區明顯富集，實驗表明c-MET下游激活表達的p-Stat3能夠特異性結合p300並招募到MGMT啓動子區，通過MGMT啓動子區H3組蛋白乙酰化修飾，促進MGMT的表達。

同時，研究人員發現在耐藥膠質母細胞瘤中c-MET下游激活分子p-AKT能夠促進FOXO3在胞外磷酸化降解，從而解除FOXO3通過HDAC抑制lnc-TALC的表達效應，導致lnc-TALC在耐藥膠質母細胞瘤中高表達。爲進一步驗證以上結果，研究人員通過構建體內小鼠原位腫瘤模型和收集臨牀膠質母細胞瘤患者信息，發現lnc-TALC在經替莫唑胺治療後復發膠質母細胞瘤中表達明顯升高，且高表達lnc-TALC的膠質母細胞瘤患者在經替莫唑胺治療後無明顯生存收益，而低表達lnc-TALC的膠質母細胞瘤患者在經替莫唑胺治療後有明顯生存收益。

總的來說，研究人員發現長鏈非編碼RNA lnc-TALC在膠質母細胞瘤替莫唑胺化療耐藥中具有重要作用。Lnc-TALC作爲ceRNA通過c-Met/Stat3/p300經H3組蛋白修飾促進MGMT表達，介導膠質母細胞瘤替莫唑胺化療耐藥。這些結果揭示了lnc-TALC作爲替莫唑胺化療耐藥標記分子及潛在治療靶點的生物學意義。

據悉，哈爾濱醫科大學附屬第二醫院伍鵬飛博士和陳羣博士爲論文的共同第一作者，哈爾濱醫科大學附屬第二醫院蔣傳路教授、天津醫科大學總醫院康春生教授和哈爾濱醫科大學附屬第二醫院蔡金全副研究員爲共同通訊作者。

蔣傳路教授簡介

蔣傳路教授，博士生導師，哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經外科主任，黑龍江省醫學科學院神經科學研究所副所長。中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會主任委員，黑龍江省醫師協會腦膠質瘤專業委員會主任委員。獲得“省政府特殊津貼獲得者-醫療衛生”，“省政府特殊津貼獲得者-自然科學”，“有突出貢獻中青年專家”，黑龍江省優秀科技工作者“健康龍江行動”醫學專家等。主持國家自然科學基金項目3項，863計劃子課題1項，國家國際科技合作項目1項，“十一五”支撐計劃子課題1項，國家重點研發計劃精準醫學專項研究骨幹，獲黑龍江省科技進步獎3項，以通訊作者發表SCI收錄文章共80餘篇，其中IF>5文章28篇，累計影響因子達300以上。

康春生教授簡介

康春生教授，博士生導師，天津市神經病學研究所副所長。中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會副主任委員。在十三五計劃中，擔任神經外科和神經腫瘤學學科帶頭人。擔任了Cancer Letters雜誌和Neuro-Oncology雜誌編委。主持研究國家重點研發計劃精準醫療項目一項；承擔863計劃子課題兩項；自2008年起，主持國家自然科學基金7項。所承擔科研基金超過六百萬。共發表通訊作者SCI論文94篇，包括Adv Mater, Nat Commu，Clin Cancer Res，Caner Res等高水平高影響力雜誌。獲得國家級專利一項，入選“教育部新世紀人才”， “天津市特聘教授”，獲得 “天津市青年科技獎”，並作爲主要完成人獲得省部級科技進步一等獎 3 次。

原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10025-2

參考文獻

1. Stupp, R. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet. Oncology10, 459-466, doi:10.1016/s1470-2045(09)70025-7 (2009).

2. Li, X., Wu, Z., Fu, X. & Han, W. Long Noncoding RNAs: Insights from Biological Features and Functions to Diseases. Medicinal research reviews33, 517-553, doi:10.1002/med.21254 (2013).

3. Han, L. et al. LncRNA pro fi le of glioblastoma reveals the potential role of lncRNAs in contributing to glioblastoma pathogenesis. International journal of oncology40, 2004-2012, doi:10.3892/ijo.2012.1413 (2012).

4. Salmena, L., Poliseno, L., Tay, Y., Kats, L. & Pandolfi, P. P. A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell 146, 353-358, doi:10.1016/j.cell.2011.07.014 (2011).

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