醫藥生物全球視野–西南證券海外醫藥一週資訊（2019.5.6-2019.5.10）

中國醫藥行業正處於“師夷長技以自強”的多層次變革轉型階段，從政府到企業的新政策、新藥、新技術將會在接下來一個很長的階段不斷向國際前沿看齊。在此背景下，西南證券海外醫藥一週資訊以投資的眼光整合分享最有價值的國際醫藥領域進展，幫助投資者更快、更好的瞭解全球醫藥的發展方向，把握國內行業發展歷史機遇，助中國早日從製藥大國向製藥強國轉變！

海外市場重磅新聞

諾華53億美元收購武田乾眼症新藥

近日，諾華宣佈收購武田的乾眼症新藥Xiidra，這是目前唯一一款治療乾眼症造成的眼睛損傷並緩解其症狀的處方藥。這一收購將豐富諾華的眼科藥物管線。乾眼症是一種常見炎症性疾病，可能帶來嚴重疼痛並且導致角膜和視力的損傷；在美國，大約有3400萬人受到這一疾病困擾。Xiidra是一款處方滴眼液，它的主要成分lifitegrast，能夠抑制淋巴細胞功能相關抗原1與細胞間粘附分子1的結合，從而減少由T淋巴細胞介導的炎症水平。它不但能夠治療乾眼病導致的眼睛損傷，而且可以緩解它帶來的不適症狀。這款新藥的批准是基於從4項包含大約1000名患者的臨牀試驗中獲得的數據。在其中3個試驗中，Xiidra在治療患者6周和12周之後，大幅度降低患者的乾眼評分（EDS）。在兩項臨牀試驗中，Xiidra在使用2周之後就可以顯著改善EDS。根據協議，諾華將支付34億美元的前期付款，並根據里程碑可能支付高達19億美元的後續付款。諾華同時將接收與這一產品相關的接近400名僱員。（novartis.com，藥明康德）

苯丙酮尿症酶替代療法歐盟獲批

BioMarin Pharmaceutical公司近日宣佈，歐盟批准其開發的Palynziq上市，用於降低16歲以上苯丙酮尿症（PKU）患者血液中的苯丙氨酸（Phe）水平。這些患者即使使用其它治療手段，血液中的Phe水平仍然沒有得到足夠的控制。PKU是一種罕見遺傳病，患者由於無法降解Phe，導致該氨基酸在體內聚集，對大腦產生毒性並可能導致嚴重神經和神經心理問題。Palynziq是一款聚乙二醇化的苯丙氨酸氨解氨酶，它通過降解Phe來將患者血液中的Phe水平降低到目標範圍，是歐洲第一款獲批的靶向PKU病理機制的酶替代療法。試驗結果表明，接受20mg或40mg劑量的Palynziq治療的患者在8周後能夠將血液Phe水平維持在553.0µmol/L和566.3µmol/L。20mg或40mg安慰劑對照組水平爲1509.0µmol/L和1164.0µmol/L。在爲期36個月的開放標籤擴展研究中，使用Palynziq的患者的血液Phe水平獲得了持續的降低。平均Phe水平從基線的1233µmol/L降低到565µmol/L（第12個月，n=164），345µmol/L（第24個月，n=90），和341µmol/L（第36個月，n=48）。在36個月之後，72%的患者達到歐盟推薦的治療目標（Phe水平低於600µmol/L）。（prnewswire.com，藥明康德）

藥明康德收購美國Pharmapace

近日，藥明康德宣佈成功收購美國臨牀研究服務公司Pharmapace。該公司爲臨牀試驗各階段、註冊申報及上市後支持提供高質量的數據統計分析服務。收購完成後，Pharmapace將成爲藥明康德旗下臨牀CRO公司康德弘翼的全資子公司，並將繼續專注於拓展其核心的數據統計分析服務能力。未來，Pharmapace將與康德弘翼的相關臨牀研究服務業務進行整合。Pharmapace成立於2013年，公司位於美國加州聖地亞哥，爲北美、歐洲和亞洲客戶提供包括臨牀和統計籌劃、數據管理、生物統計、臨牀數據整合和醫學寫作等在內的全方位服務。通過此次收購和雙方專業團隊的整合，康德弘翼將進一步拓展其在美國和歐洲的臨牀研究數據統計分析服務能力，爲全球客戶提供生物統計專業服務，以及更高效、更具成本效益的全天候一站式臨牀數據統計分析服務。收購Pharmapace以後，康德弘翼在中美兩地將擁有超過850人的服務團隊，他們將與公司在歐洲和亞太地區的戰略合作伙伴一起，爲全球客戶提供全方位的臨牀開發服務以及功能服務外包。（wuxiapptec.com，藥明康德）

輝瑞心臟病新藥獲批

今日，輝瑞公司宣佈，美國FDA批准Vyndaqel和Vyndamax上市，用於治療因爲野生型或遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的澱粉樣變性引起的心肌病（ATTR-CM）。Vyndaqel和Vyndamax是“first-in-class”轉甲狀腺素蛋白（TTR）穩定劑tafamidis的兩種口服配方，這是FDA批准的第一款治療ATTR-CM的療法。ATTR-CM是一種危及生命的罕見疾病，是由於澱粉樣蛋白在心臟中的沉積導致心肌變硬，最終引起心力衰竭。ATTR-CM可以分爲兩類，一種爲遺傳型，是由於TTR基因產生突變而產生的；另一種爲野生型，這些患者TTR基因上沒有產生突變，但是由於年齡增長會產生心臟中的澱粉樣蛋白沉積。Vyndaqel和Vyndamax是口服TTR穩定劑，它通過與TTR的特異性結合，穩定TTR的四聚體形態，從而延緩導致ATTR-CM的澱粉樣蛋白沉積的產生。Vyndaqel曾獲得FDA授予的快速通道資格和突破性療法認定。試驗結果表明，Vyndaqel在30個月的試驗過程中，與安慰劑相比顯著降低由全因死亡率和心血管相關住院率組成的綜合指標（p=0.0006）。Vyndaqel不但能夠將全因死亡風險降低30%（p=0.026），將心血管相關住院風險降低32%（p<0.0001），還可以提高患者的其它功能性指標。（businesswire.com，藥明康德）

反義寡核苷酸新藥歐盟獲批

近日，IonisPharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics宣佈，由兩家公司共同開發的反義寡核苷酸藥物Waylivra已獲得歐盟委員會的有條件上市許可，作爲家族性乳糜微粒血癥綜合徵（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法，這些患者患有遺傳性FCS，並且有高風險出現胰腺炎併發症，對飲食控制和甘油三酯降低治療的反應不良。值得注意的是，這是全球首個獲批的FCS治療藥物。FCS是由脂蛋白脂酶功能受損引起的一種極其罕見、具有毀滅性的遺傳性疾病，特徵爲嚴重的高甘油三酯血癥，可併發不可預測且潛在致命的急性胰腺炎。據估計，全世界有3000至5000人患有FCS，其中約有1000人生活在歐洲。目前，臨牀上並沒有有效治療FCS的方法。Waylivra是由Ionis設計並由Akcea和Ionis共同開發的反義寡核苷酸藥物，該藥旨在減少ApoC-III的產生，ApoC-III是一種在肝臟中產生的能夠調節血漿甘油三酯的蛋白質，它也可能影響其他代謝參數。試驗結果顯示，與安慰劑組相比，使用Waylivra治療可以使甘油三酯水平相對降低94%。同時，Waylivra治療的患者胰腺炎發作顯著減少。然而，Waylivra在去年8月被FDA拒絕批准，這一決定可能與血小板減少症的風險相關，在Waylivra治療期間，受試者最常見的不良反應（超過10％）是與注射部位反應和血小板水平/血小板減少症相關的事件。而在歐盟，作爲有條件上市許可的一部分，Akcea和Ionis將根據註冊進行非介入性批准後安全性研究。（apnews.com，藥明康德）

禮來肝癌創新療法獲批

今日，FDA宣佈批准禮來公司的Cyramza作爲單藥療法，治療肝細胞癌（HCC）患者。這些患者曾經接受過sorafenib的治療，並且甲胎蛋白（AFP）水平高於400ng/ml。HCC是最常見的原發性肝癌，它在慢性肝炎患者中最常出現，大多數晚期HCC患者無法接受手術治療，而且缺乏全身性治療選擇。而在HCC患者一旦1線療法失效，如果不加以治療，預計生存期只有3-5個月。禮來公司開發的Cyramza是一款血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）拮抗劑，它能夠有特異性地與VEGFR2結合，阻斷這一受體與VEGF-A、C、D的結合，從而抑制血管增生。它已經獲得FDA的批准，用於治療胃癌、非小細胞肺癌和結直腸癌。這一批准是基於包含292名晚期HCC患者的隨機雙盲，含安慰劑對照的多中心3期臨牀試驗。這些患者AFP水平超過400ng/ml，而且無法耐受sorafenib治療或者在接受sorafenib治療後疾病繼續進展。試驗的主要終點是總生存期，試驗結果表明，接受ramucirumab治療的患者中位OS達到8.5個月，安慰劑組的數值爲7.3個月（HR:0.71;95%CI:0.53,0.95;p=0.020）。（fda.gov，藥明康德）

諾華基因療法再傳捷報

近日，諾華旗下的AveXis公司公佈了基因療法Zolgensma在治療不同類型的脊髓性肌肉萎縮症（SMA）患者時的積極試驗結果。這些最新公佈的試驗結果顯示，Zolgensma不但可以顯著改善1型SMA患者的健康，而且可以用於治療2型SMA等其它症狀相比較輕的SMA患者，從而擴大Zolgensma的適用範圍。SMA是一種嚴重的神經肌肉疾病，患者由於運動神經元死亡導致進行性肌肉無力和癱瘓。SMA患者可能攜帶不同拷貝數的SMN2基因，這一基因因爲出現突變導致RNA剪接出現錯誤，其生成的mRNA中只有10%能夠生成正常SMN蛋白。Zolgensma是AveXis公司開發的基因療法，它將正常表達SMN蛋白的轉基因裝進AAV9病毒載體，通過一次治療，可以讓患者的細胞重新開始生成SMN蛋白。這款創新基因療法曾經獲得FDA的突破性療法認定和優先審評資格，其生物製劑許可申請預計在本月將獲得FDA的回覆。名爲SPR1NT的3期臨牀試驗，在尚未出現症狀的SMA患者中檢驗Zolgensma的治療效果。這些患者年齡小於6個月，並且攜帶2-3個SMN2基因拷貝。目前，所有18位接受治療的患者都存活並且沒有發生不良事件。在攜帶2個SMN2基因拷貝的患者中，與基線相比，使用CHOP-INTEND評估方法檢測的運動能力評分平均提高了8.9個點。這些患者中，4名患者可以在不協助的情況下坐起來超過30秒，一名患者可以不需協助站立超過2秒。疾病的自然歷史數據表明，不接受協助的情況下，未接受治療的這類患者無法坐起來。（prnewswire.com，藥明康德）

海外投融資新聞

基因編輯降低心臟病風險，新銳融資5850萬美元

今日，VerveTherapeutics公司宣佈成立，將利用CRISPR基因編輯和單鹼基編輯技術，開發創新療法，永久性降低個人患上冠狀動脈疾病的風險。該公司由世界知名心血管遺傳學家和基因編輯先驅創建，並已經完成數額爲5850萬美元的A輪融資。Verve公司創始人和其它研究人員進行的遺傳學研究發現，健康人羣中攜帶着天然發生的基因變異，這些基因變異可以降低他們一生中患上冠狀動脈疾病和心臟病發作的風險。例如，具有非洲血統的個體中有1/40的幾率在PCSK9基因上出現無效突變，這一變異會顯著降低個體的低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平，將心臟病發作的風險降低80%。Verve公司已經爲開發針對心血管疾病靶點的創新療法作出多項技術準備：該公司已經從Broad研究所和哈佛大學獲得了使用CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a基因編輯技術靶向特定心血管靶點的研發許可。同時，它與Beam Therapeutics公司達成戰略研發合作，使用Beam公司的單鹼基編輯、基因編輯和遞送技術，針對特定心血管靶點開發創新療法。在完成1期臨牀研究後，Beam公司有機會加入在研產品的未來開發和推廣。Verve公司還與Verily公司達成合作，利用Verily公司的獨特納米顆粒篩選平臺，開發和優化創新基因編輯遞送手段。本輪融資由GV領投，其它投資者包括ARCHVenturePartners，F-PrimeCapital，和BiomaticsCapital。（statnews.com，藥明康德）

肝病幹細胞療法融資3940萬歐元

比利時幹細胞療法開發公司Promethera Biosciences近日宣佈完成3970萬歐元的融資。該公司表示，本輪資金將用於正在進行的慢加急性肝衰竭的HepaStem臨牀項目以及首次在非酒精性脂肪性肝炎領域進行的臨牀試驗，並用於其製造規模的擴大、臨牀前項目的開展以及公司的整體運營。Promethera Biosciences成立於2009年，是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於研發先天性和獲得性肝病的治療藥物。Promethera的技術是能從不可移植的健康人肝臟中提取和純化異體肝源性祖細胞、幹細胞和成熟幹細胞。這些細胞經處理成爲注射產品後，能用於治療多種肝臟疾病，包括罕見肝臟適應症（如罕見疾病尿素循環障礙）到常見肝臟適應症（ACLF、NASH、肝纖維化等）。本輪投資由日本投資者伊藤忠商事株式會社和ShinseiCapitalPartners共同領投資，Mitsui&Co.GlobalInvestment（日本）、MEDIPALHOLDINGSCORPORATION（日本）、MiraeAssetCapital（韓國）、SixSnow（盧森堡）、KoreaInvestmentPartners（韓國）、Ci:zInvestmentLLP（日本）以及其他一些比利時私人投資者共同參與投資。據悉，來自日本和韓國的投資者的加入，表明Promethera有機會將其幹細胞療法藥物產品推向亞洲市場。（promethera.com，創鑑匯）

學術前沿

哈佛研究突破β細胞再生瓶頸

近日最新上線的《自然》雜誌論文中，來自哈佛大學的一支團隊帶來了一個令人振奮的好結果——利用幹細胞培育和分離技術，他們成功獲得了大量能夠製造胰島素的胰島β細胞，這有望爲糖尿病患者帶來全新的再生療法。（Nature，學術經緯）

▲胰島β細胞的富集示意圖

4	海外醫藥公司2018年核心數據

表1：全球暢銷藥TOP100

恩華藥業	海普瑞
昭衍生物	凱萊英
億帆醫藥
華潤三九
金域醫學	健帆生物
九強生物	安圖生物	艾德生物	迪瑞醫療
長春高新	我武生物	通化東寶
華蘭生物	博雅生物