作者：黄婕 广东省人民医院 肺研所

来源：肿瘤资讯

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Oral：1 Pembrolizumab在晚期SCLC的一项II期研究：KEYNOTE-158

背景：KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项II期篮子研究（basket study），评价帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种IgG4抗PD-1单克隆抗体）的抗肿瘤活性，纳入了11个癌种的患者，其中也包括了小细胞肺癌（SCLC）患者。

方法：入组标准包括：患者年龄≥18岁，伴有晚期小细胞肺癌；疾病程度可以根据RECIST v1.1标准进行评判； ECOG评分≤1；疾病不可治愈，表现为既往治疗失败或进展、或对标准治疗不耐受；能够提供用于PD-L1和其他生物标志物检测的肿瘤样品。帕博利珠单抗200 mg每3周一个疗程，直至疾病进展或不能耐受治疗毒性或至多用药2年。主要终点指标是ORR、DOR和PFS，OS是次要终点指标，通过Kaplan-Meier方法估计。治疗过程中，第一年每9周进行一次肿瘤影像学评估，之后每12周进行一次。肿瘤缓解根据RECIST v1.1标准，由独立的中央放射学评审委员会进行判定。PD-L1阳性定义为PD-L1联合阳性评分≥1%。

结果：在107名SCLC患者中，中位年龄为63岁（范围24-84岁），85名患者（79%）曾经接受过1-2次治疗。截止2017年8月23日数据分析时，36名（34%）患者仍然继续在研究中；中位随访时间为10.1个月（范围0.5-17.5）。PD-L1阳性患者42例（39%），PD-L1阴性50例（47%）；无微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者，83名患者（78%）具有微卫星稳定型（MSS）肿瘤。总体来看，ORR为18.7%（20/107；95%CI，11.8-27.4），PD-L1阳性肿瘤患者ORR为35.7%（15/42；95%CI，21.6-52.0），PD-L1阴性肿瘤患者ORR为6.0% （3/50；95%CI，1.3-16.5）。总体而言，尚未达到中位DOR（范围，2.1 +至13.2 + 个月）；12名患者（77%）的DOR≥9个月。所有患者中位PFS为2.0个月（95%CI，1.9-2.1），PD-L1阳性患者中为2.1个月（95%CI，2.0-9.9），PD-L1阴性的患者中位PFS为1.9个月（95%CI，1.6-2.0 ）。中位OS总体为9.1 个月（95%CI，5.7-14.6），PD-L1阳性肿瘤患者为14.6 个月（5.6-NE），PD -L1阴性患者为7.7 个月（95%CI，3.9-10.4）。63名患者（59%）发生治疗相关的不良事件，并导致4例停药和1例死亡（肺炎）。

结论：帕博利珠单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。

Poster discussion：

8518 Durvalumab单药治疗经治的广泛期小细胞肺癌的安全性和抗肿瘤活性研究

8517 Durvalumab联合Tremelimumab治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和抗肿瘤活性研究

Poster：8575 Pembrolizumab联合紫杉醇治疗难治性广泛期小细胞肺癌的一项II期研究

点评：

今年ASCO在小细胞肺癌（SCLC）领域的最新进展，免疫治疗仍是炙手可热的话题。目前已看到了六大免疫抑制剂（2种CTLA-4、4种PD-1/PD-L1抑制剂）初尝的结果，诚然与免疫治疗在NSCLC种取得的改变临床实践革命性胜利不同，在面对免疫治疗狂轰滥炸之下，SCLC仍是一块难啃的硬骨头，但不可否认免疫治疗也让我们看到了在SCLC治疗的希望。

1小细胞肺癌免疫治疗现状

2016年发表在Lancet Oncology上的CheckMate 032 I期研究结果1，显示复发SCLC接受nivolumab单药或者nivolumab联合ipilimumab具有良好的反应性和生存获益。后续结果进一步证实2，单药组治疗复发SCLC的ORR为11%，2年OS为14%，中位OS为4.1个月；联合治疗组ORR为23%，2年OS为26%，中位OS为7.8个月。鉴于此结果，NCCN小细胞肺癌指南2017 V1将nivolumab±ipilimumab方案作为耐药复发SCLC二线治疗选择的2A类推荐3，这也是首次奠定免疫治疗在小细胞肺癌二线治疗的地位，揭开了SCLC免疫治疗的序幕。

然而，从2013年至今，免疫治疗在小细胞肺癌的探索过程却不尽如人意。CA184-041 II期研究发现Ipilimumab联合化疗可使ES-SCLC获益，而在III期 CA184-156研究中却未能印证II期的研究结果。Atezolizumab作为最早进入SCLC研究的PDL1抑制剂，在2016年的PCD4989g I期研究显示ORR仅为6%，中位PFS为1.5个月，未显示明显的优势。随后的keynote-028 Ib期研究发现4，pembolizumab对于PDL1阳性的标准治疗失败的SCLC，可显著提高ORR及1年生存率。今年的keynote-158 II期研究进一步证实pembolizumab治疗PDL1阳性的SCLC具有显著的优势。

其实，SCLC一线免疫治疗的探索脚步一直未曾停歇。IMpower133 III期研究，atezolizumab联合标准化疗与标准化疗比较一线治疗ES-SCLC正在开展。Durvalumab±tremelimumab联合标准化疗与标准化疗对比治疗一线SCLC的CASPIAN III期研究也在火热进行中，目前2项研究的结果均未公布。但值得注意的是，在今年的6月份，罗氏公司CMO Sandra Horning提到：IMpower 133是一线SCLC免疫联合治疗的首个III期阳性结果，这将为atezolizumab联合治疗方案提供更多的证据！相信免疫治疗跻身SCLC一线治疗指日可待。

2 SCLC免疫联合与单药治疗：孰优孰劣？

Checkmate 032研究显示，nivolumab+ipilimumab联合治疗在总体人群中，无论是ORR、PFS还是OS均优于nivolumab单药治疗。但如果把肿瘤突变负荷（TMB）作为分层因素，进一步分析发现，在TMB低或中等表达的SCLC中，虽然联合治疗可提高ORR，但在PFS和OS方面与单药治疗组无明显差异5。而在TMB高表达的SCLC中，联合治疗才显示出显著的治疗优势。

与checkmate032相似，durvalumab联合tremelimumab治疗经治的ES-SCLC，ORR 13.3%，中位PFS 1.8个月，中位OS 7.9个月，1年生存率达41.7%，优于durvalumab单药治疗（ORR 9.5%, 中位PFS 1.5个月，中位OS 4.8个月，1年生存率达27.6%），但以上两组数据分别来自两个不同的I期研究结果，因此需要更多的数据、更深入的研究来进一步验证。

Pembrolizumab联合紫杉醇治疗复发SCLC的II期研究发现，ORR可达23.1%，中位PFS 5个月，中位OS 9.2个月，并且治疗效果与PDL1表达无关。Keynote-158进一步将PDL1表达作为分层因素分析显示，pembrolizumab单药治疗PDL1阳性SCLC，ORR 35.7%，中位PFS 2.1个月，中位OS 14.6个月，而在PDL1阴性的患者中，ORR仅为6%，中位PFS 1.9个月，中位OS 7.7个月。因此，提示对于PDL1阴性的SCLC，pembrolizumab联合紫杉醇可能优于pembrolizumab单药；而对于PDL1阳性的SCLC，pembrolizumab单药治疗可能就已足矣。

在毒性方面，免疫联合治疗普遍比单药治疗，出现3-4级不良反应的比率更高。并且在费用方面，联合治疗费用也高于单药治疗。因此，联合治疗与单药治疗，孰优孰劣？我们需要从多方面综合分析，才能得出答案。

3 SCLC免疫治疗生物标志物

与其他肿瘤一样，免疫治疗在SCLC同样需要解决的一个关键问题是：如何精准选择获益人群？这往往需要找到合适的生物标志物。PDL1作为一个广泛应用于多种肿瘤的免疫疗效预测标志物之一，在keynote-158研究中成功区分出获益人群，即PDL1阳性的患者。PCD4989g I期研究，探索性分析发现PDL1表达和PDL1 mRNA表达与更长的PFS和OS相关。

但需要注意的是，与NSCLC不同，PDL1在小细胞肺癌中表达并不常见（~18%）5，并且checkmate 032显示，nivolumab±ipilimumab免疫治疗疗效与PDL1表达无关，而与TMB相关。值得注意的是，TMB检测有自身的特点：1 研究发现SCLC中TMB相对较高但范围较窄6，因此不确定TMB中是否有足够的分子多样性来划分不同免疫疗效的亚组；2 目前TMB作为标志物的检测仅在nivolumab的一系列研究中涉及，且均为回顾性研究，亟需前瞻性研究来进一步证实TMB的预测作用；3 相对于PDL1检测，TMB检测需要更多的组织量并且依赖耗时较长、花费较高的二代测序。此外对于TMB cutoff界定也尚未统一，针对不同检测平台得到的结果一致性如何也仍待进一步探讨。

未来的SCLC免疫研究中，同时检测TMB和PDL1，并且积极探索新的标志物如MSI等，使精准选择免疫获益人群早日成为现实。

小细胞肺癌，名小鬼大，免疫治疗给SCLC患者带来曙光，但且行且谨慎。明确单药免疫和免疫联合治疗的优势人群，免疫治疗的最佳时机，联合治疗的理想模式等，是下一步免疫研究需要解决的问题，同时我们也期待IMpower133、checkmate451、checkmate331、CASPIAN等相关研究为我们提供更多的答案。相信不久的将来，免疫治疗会在SCLC舞台上担任不可或缺的角色，让我们拭目以待！

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参考文献

1 Antonia, S. J. et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. The lancet oncology 17, 883-895, doi:10.1016/S1470-2045(16)30098-5 (2016).

2 Hellmann, M. et al. MA09.05 Nivolumab Alone or with Ipilimumab in Recurrent Small Cell Lung Cancer (SCLC): 2-Year Survival and Updated Analyses from the Checkmate 032 Trial. Journal of Thoracic Oncology 12, S393-S394, doi:10.1016/j.jtho.2016.11.446 (2017).

3 .

4 Ott, P. A. et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 35, 3823-3829, doi:10.1200/JCO.2017.72.5069 (2017).

5 Hellmann, M. D. et al. Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer cell 33, 853-861 e854, doi:10.1016/j.ccell.2018.04.001 (2018).

6 Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, 415-421, doi:10.1038/nature12477 (2013).

责任编辑：肿瘤资讯小助手2

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