刘文洁医生：CAR-T治疗，骨髓瘤患者的新希望

作者：刘文洁江苏省人民医院血液科

来源：肿瘤资讯

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摘要8007：bb2121 抗BCMA CAR-T细胞治疗难治复发性骨髓瘤：一项多中心Ⅰ期临床试验最新结果

背景：Bb2121是以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的第二代嵌合抗原受体（CAR）T细胞，可识别和杀伤骨髓瘤细胞。CRB-401研究首次应用bb2121治疗难治复发性骨髓瘤（RRMM）患者，剂量递增（dose-escalation，DE）期的初步结果显示出良好的疗效和安全性。我们本次报道入组该研究43例患者最新的疗效和安全性结果。

方法：CRB-401 (NCT02658929)研究是一项bb2121治疗RRMM的I期临床试验，分两个部分：DE期和剂量扩展（dose-expansion，Exp）期。DE期患者的纳入标准为前期接受过三线以上的治疗，包括蛋白酶体抑制剂耐药、免疫调节剂耐药或两者均耐药，并且50%以上的骨髓瘤细胞表达BCMA。Exp期患者的入组标准为患者需接受过daratumumab治疗，并且对最后一线治疗药物耐药，骨髓瘤细胞可不表达BCMA。治疗方案为Flu (30 mg/m2)/Cy (300 mg/m2)每天，连续3天的清除淋巴细胞治疗后，再予注射一剂bb2121治疗。

结果：截至2017年10月2日，在4组 DE队列中共有21例患者接受了bb2121治疗（中位随访时间35周），无患者发生剂量限制性毒性（DLTs）或3级及以上神经毒性（NTX）。21例患者中，有15例（71%）发生1～2级细胞因子释放综合征（CRS），2例患者发生3级及以上CRS但均在24小时内缓解。本研究中，有2例患者死亡，该2例患者均达完全缓解（CR）且未发生疾病进展。DE期CAR-T细胞剂量 ≥ 150 × 106的18例可评估患者中，总反应率（ORR）为94%，CR或未确定的CR率为56%（10/18）（其中9例患者为MRD阴性）。CAR-T细胞剂量 ≥ 150 × 106的DE组患者，中位随访时间40周，中位疗效维持时间和无进展生存（PFS）期均未达到。6个月和9个月的PFS率分别为81%和71%。可耐受150-300×106 CAR-T细胞患者进入Exp期。Exp期20~例患者额外5月的随访和初步疗效结果将在后续报道。

结论：在150 × 106 CAR-T以上的剂量，bb2121显示出深度且持续的疗效，且CRS和NTX不良反应可控。因此，bb2121治疗有望成为治疗RRMM患者的新疗法。临床试验信息：NCT02658929。

点评：

CAR-T治疗，骨髓瘤患者的新希望

多发性骨髓瘤（MM），是血液系统恶性肿瘤中第二常见病种，复发频繁且伴有多种相关并发症。目前，虽然各种新药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及分子靶向药物等）的问世，显著改善了骨髓瘤的治疗效果，但是难治复发性骨髓瘤（RRMM）仍然是困扰医生和患者的重大难题。2017年以来，以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗，成为MM治疗的新亮点，为骨髓瘤患者点燃新的希望。

B细胞成熟抗原（BCMA）作为一种极为重要的B细胞生物标志物，几乎表达在所有MM患者恶性浆细胞表面（1），而在造血干细胞及非造血细胞上很少表达（2），这使其成为超越CD138、CD19抗原，成为MM CAR-T治疗明星靶点的原因之一。

CRB-401（NCT02658929）是一项非随机，开放标签，多中心的Ⅰ期临床研究，目的在于评价抗BCMA CAR-T（bb2121）细胞治疗在RRMM中的疗效和安全性。在2017年ASCO会议上Jesus G. 已报道了bb2121治疗21名RRMM患者具有良好的疗效及耐受性（3），此次在2018年 ASCO会议中，该团队进一步分为剂量递增（DE）期和剂量扩展（EXP）期，评价了DE期有效性及安全性的最新结果，为后续进行II期临床研究确定推荐剂量，因此研究设计具有科学性。该研究中，纳入EXP期的患者骨髓瘤细胞表面可不表达BCMA，结果显示，在8名BCMA水平较低（0-50%）的患者中，ORR为100%，而在BCMA水平较高（不小于50%）的11名患者中，ORR为91%，由此表明BCMA表达水平可能与疗效无关。在DE期CAR-T细胞剂量 ≥ 150 × 106的18例可评估患者中，总反应率为94%，CR率为56%，中位无进展生存11.8月。说明在150 × 106 CAR-T以上的剂量，bb2121显示出深度且持续的疗效，且CRS和NTX不良反应可控。存在的问题是，本研究中，有2例患者死亡，该2例患者均达CR且未发生疾病进展，但未说明患者死亡原因，是否与不良反应相关。鉴于MM患者多高龄且易合并多种并发症，治疗的安全性应格外重视。

除了bb2121外，在2017年ASCO会议上，南京传奇公司的LCAR-B38M CAR-T细胞产品的临床试验结果也进行了报道（4），该研究在中国MM患者中进行，其中74%患者获得sCR，21%的患者获得VGPR，5%的患者获得PR，同样展现了良好的有效性及安全性。另外有研究者也报道了CD19和BCMA特异性CAR-T细胞的联合输注，可以兼顾骨髓瘤细胞以及具有干细胞特征的与多发性骨髓瘤相关的克隆性CD19+B细胞，目前的研究结果也同样令人鼓舞。在后续的研究中，可以将不同结构或靶点CAR-T细胞的治疗效果进行比较或综合，从而为MM患者寻求最优的治疗方案。

抗BCMA CAR-T细胞治疗RRMM有效性及安全性已经得到全球广泛认同，目前美国FDA已授予bb2121治疗RRMM的突破性药物资格，欧洲药品管理局(EMA)也已授予其治疗RRMM优先药物资格(PRIME)。在中国，南京传奇公司的LCAR-B38M CAR-T细胞产品也已率先完成技术评审，拿到临床试验批件。因此，CAR-T细胞治疗必然会成为肿瘤治疗中最闪耀的明星，为肿瘤患者带来福音。然而，目前的CAR-T治疗仍面临着耐久性差，复发后治疗选择的问题。如何将该项先进的免疫治疗技术合理融入到整体治疗策略中，CAR-T细胞治疗联合Auto/Allo-HSCT的价值等仍是有待解决的问题。

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参考文献

1. Ali SA, Shi V, Maric I, et al. T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood. 2016;128(13):1688-1700

2. Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma.Clin Cancer Res. 2013;19(8): 2048-2060.

3. Berdeja JG, Lin Y, Raje NS, et al: First-in-human multicenter study of bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results. 2017 ASCO Annual Meeting. Abstract 3010. Presented June 5, 2017.

4. Fan F, Zhao W, Liu J, et al. Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor

(CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma [abstract]. J Clin Oncol. 2017; 35 (suppl 18). Abstract LBA3001.

责任编辑：肿瘤资讯小助手2

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