醫脈通導讀

本項橫跨20年的全國性隨訪研究顯示，對於首發精神分裂症患者而言，停藥前抗精神病藥維持治療的時間越長，停藥後治療失敗的相對風險越高，即此時停藥越"虧"。

停藥後，首發精神分裂症治療失敗的風險並不隨時間的推移而降低。一旦開始用藥，至少在8年內，並沒有任何一個停藥時間點稱得上安全。如果抗精神病藥已經使用了若干年，此時停藥有風險。

在羣體層面上，長期堅持使用抗精神病藥對大部分首發精神分裂症患者是有利的。

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按照一般的觀點，精神分裂症首次發作後，病情穩定者的復發風險隨時間的推移呈下降趨勢;通俗地講，只要患病後挺過最初幾年，之後就越來越"安全"了。很多治療指南也建議，首發精神分裂症患者抗精神病藥鞏固維持治療的時長爲1-5年，且應儘可能避免長期暴露於抗精神病藥。然而，這一觀點仍缺乏實質性證據。

若想更準確地評估抗精神病藥的最佳治療時長，需針對大規模的患者樣本開展至少10年的隨訪。鑑於此類隨機對照研究幾乎不可能開展，使用大型電子數據庫的觀察性研究成爲探討這一課題唯一現實可行的途徑。

研究簡介

一項4月6日在線發表於《美國精神病學雜誌》(影響因子 14.176)的研究中，瑞典卡羅林斯卡研究所等機構的研究者使用來自芬蘭全國性出院登記數據庫的前瞻性數據，納入了1996-2014年間該國首次因精神分裂症入院的全部患者，旨在分析這一羣體治療失敗風險與抗精神病藥維持治療時長的關係。

簡言之，研究者根據患者出院後的用藥時長將這些患者分爲堅持用藥者(n=4,217)及停藥者;停藥者中，維持治療時間爲0(即出院後立即停藥)、<1年，1-<2年，2-<5年及≥5年(中位用藥時長爲7.9年，四分位距5.8–10.4年)的人數分別爲3217、1,019、284、274及137人。研究者針對各停藥組匹配了相同時段內堅持用藥的患者作爲對照，採用複合指標即精神科再入院及死亡定義治療失敗，並使用多變量Cox迴歸分析比較了各停藥組與匹配對照在隨訪期內治療失敗的相對風險。

本項研究隨訪橫跨20年，截止至2015年12月31日。具體研究方法詳見原文。

研究結果

隨訪期間，堅持用藥者的中位隨訪時間1.1年，治療失敗率爲34.3%;立即停藥者中位隨訪時間爲1.3年，治療失敗率爲56.5%。

圖1 各停藥組相比於匹配對照的治療失敗風險

(Tiihonen J, et al. 2018)

如圖1所示，停藥組的相對治療失敗風險隨着停藥前維持治療時長的增加而升高(p<0.05):

▲ 堅持用藥者的治療失敗風險最低，作爲參照(aHR=1.00);

▲ 出院後立即停藥者，風險升高63%(HR 1.63, 95%CI=1.52-1.75);

▲ 出院後<1年停藥者，風險升高88%(HR 1.88, 95% CI=1.57-2.24);

▲ 出院後1-<2年停藥者，風險升高112%(HR 2.12, 95% CI=1.43-3.14);

▲ 出院後2-<5年停藥者，風險升高226%(HR 3.26, 95% CI=2.07-5.13);

▲ 出院後≥5年停藥者，風險升高628%(HR 7.28, 95% CI=2.78–19.05)。

圖2 各停藥組與匹配對照在停藥後治療失敗的Kaplan-Meier生存曲線

紅:停藥組 藍 匹配對照(Tiihonen J, et al. 2018)

圖2的Kaplan-Meier生存曲線中，時間原點(0)代表停藥時間。結果顯示，各停藥組免於治療失敗的比例均顯著劣於堅持用藥組(Log-rank p<0.0001);並且，相比于堅持用藥的匹配對照，既往用藥時長較長的患者在停藥後治療失敗風險的升高更爲突出。

此外，在16.4年的時間段內，未用藥者的死亡風險較堅持用藥者升高214%(HR 3.14, 95% CI=1.29-7.68)，早期停藥者升高174%(HR 2.74, 95% CI=1.09-6.89)。

結論

本項研究可能是首項討論用藥時長對首發精神分裂症患者復發風險影響的研究。結果顯示，停藥前抗精神病藥維持治療的時間越長，停藥後治療失敗的相對風險越高，即此時停藥越"虧"。至少對於首次發作後8年內而言，一旦開始用藥，就沒有停藥的時間點稱得上"安全"。此外，對於堅持用藥者而言，治療失敗的風險似乎隨治療時間的延長呈下降趨勢，而停藥組則無此現象。究其機制，上述現象可能與患者的疾病嚴重度有關，而D2受體超敏所起到的作用可能不大。

無論機制如何，本項研究的臨牀啓示是一樣的:如果抗精神病藥已經使用了若干年，此時停藥有風險，需高度謹慎。同時考慮到堅持用藥可降低患者在20年內的死亡風險，在羣體層面上，長期堅持使用抗精神病藥對大部分首發精神分裂症患者是有利的。

文獻索引:Tiihonen J, et al. 20-Year Nationwide Follow-Up Study on Discontinuation of Antipsychotic Treatment in First-Episode Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2018 Apr 6:appiajp201817091001. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.17091001. [Epub ahead of print]

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