作者：杨森

本文精选了2017年Roche、Merck等制药巨头递交的新型化合物专利申请，涉及抗癌、老年痴呆、抗病毒等领域。目前这些化合物还处于早期研发阶段，至于能否真正成为新的药物，还需要看进一步的研究。但是，其新颖的结构以及作用机制，对我们有很大的参考价值。

Merck

新型抗癌化合物专利

图1 Merck ATR抑制剂专利化合物

癌症是生命健康的重大威胁，至今仍未完全克服。癌症的本质是机体组织在内外致癌因素作用下发生的恶性增殖，因而抑制癌细胞的恶性增殖是治疗癌症的根本。细胞增殖分为G1期、S期、G2期和M期，整个过程由三个细胞分裂“检验点”（CheckPoints）调控：G1期检验点、G2/M 检验点以及纺锤体检验点，只有经过“检验点”的“核查”，分裂才能顺利进行，如果中途出现错误，细胞分裂要么等待DNA修复完成，要么则停止分裂进程，因此DNA损伤修复是细胞分裂过程的重要保障。

ATR与DNA损伤的探测以及修复过程密切相关。当DNA复制受到内外因素的影响而导致复制叉停滞，大量累积的单链DNA激活ATR，活化后的ATR磷酸化Checkpoint Kinase 1，进而引起细胞周期的暂停或停止，由于癌细胞的频繁增殖，其发生DNA损伤的概率也更高，同时在化疗药物以及电离辐射的治疗下，也会导致癌细胞分裂时DNA的损伤，通过抑制ATR蛋白的活性，进而阻止癌细胞的DNA损伤修复，从而达到治疗癌症的目的。

图1描述了一种新型高效的ATR抑制剂，具有良好的药理学特性，该专利申请者一共合成了93个通式化合物，其中具有代表性的6个化合物表现出非常好的抑制活性，尤其是A1、A6以及A15。

备注：ATR，Ataxia telangiectasia and Rad3 related.

Merck

新型Toll like receptor 7/8拮抗剂专利

图2 Merck新型Toll like receptor 7/8 拮抗剂专利

Toll-like受体在细胞病原体识别中具有重要作用，在人类基因组中，Toll-like受体有10种，分别在炎症反应、自身免疫疾病、癌症、感染中发挥作用。Toll-like受体主要表达在防卫性细胞中，如巨噬细胞、自杀伤细胞等，能够识别从病原微生物释放出来的分子，如病毒的DNA或RNA，当这些分子被Toll-like受体识别后，会刺激免疫系统释放干扰素。

不同的Toll-like受体结合位置不一样，有些在细胞表面，有些则在细胞内，例如TLR-4主要在细胞表面识别，而TLR3,7,8以及9则是在细胞内识别入侵微生物所产生的核酸，如TLR 7 和 8可以被病毒的单链RNA激活，其中，TLR7和自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮等）有密切关系，而TLR8则和癌症、风湿性关节炎等有关。

对于Toll-like受体激动剂的研究大多数都在临床试验阶段失败了，该专利涉及的化合物为TLR7/8受体的双重拮抗剂（图3），主要用于治疗或者预防因TLR7/8失调产生的疾病，如自免疫失调、炎症以及感染等。

Gilead Sciences

新型法尼醇受体激动专利

图3 Gilead Sciences 新型FXR激动剂

在肝脏中，FXR的活化调控胆汁酸的转运以及糖、脂代谢相关基因的表达。研究表明，鹅去氧胆酸是FXR的内源性配体，激活FXR引起胆汁酸结合蛋白以及FGF19（纤维母细胞生长因子）表达水平的升高，FGF19分泌进入门静脉循环，随后在肝脏中与FGFR4受体结合，活化MAPK信号通路，进而引起CYP7A1（胆固醇7α羟化酶）表达的下调，另外，通过诱导SHP（小异源二聚体伴侣分子）下调CYP7A1的表达，通过这两条途径，可减少胆汁酸的合成。

另外，FXR还可以调节胆汁酸解毒相关酶的表达，促进胆汁酸的泌出，抑制胆汁酸的合成和肝细胞对其的吸收。FXR还能调控甘油三酯代谢以及脂肪再生，活化FXR后抑制SREBP-1c的活性，而后者则是脂肪再生酶系的关键转录因子。

因此，FXR是一个潜在的肝病及代谢类疾病的作用靶点，如胆汁淤积相关疾病和非酒精性脂肪肝炎（NASH），2型糖尿病等。由于其在脂肪代谢过程中的重要作用，还可用于血脂异常的治疗。

该专利申请人一共合成11个通式化合物（图3），具有代表性的4个化合物表现出良好的活性。

Roche

阿尔茨海默氏症新型化合物

图4 Roche阿尔茨海默氏症新型化合物

阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失认、等全面性痴呆表现为特征，俗称老年痴呆症，单在美国就有近500万患者。随着我国人口老龄化的进程，阿尔茨海默病将会成为公共健康的重大威胁。

然而直到今天，其发病机理仍未了解清楚，不过有研究表明，阿尔茨海默病和脑部“老年斑”以及大脑皮层和皮层下神经纤维缠结有密切关系。脑部“老年斑”是β淀粉样蛋白斑块造成的，该蛋白被认为是一种神经毒剂，它是由Aβ42蛋白形成，而Aβ42蛋白则是淀粉样蛋白前体蛋白（APP）经由β-分泌酶和γ-分泌酶有序切断产生，因此β-分泌酶和γ-分泌酶是抑制β淀粉样蛋白斑块形成的靶点。

该专利描述了一类可以抑制γ-分泌酶的化合物（图4），其中比较有代表性的几个化合物在体外测试中展现出了优良的活性。

Hetero Laboratories Limited.

白桦脂酸衍生物类抗病毒化合物

图5 印度熙德隆制药HIV成熟抑制剂专利

据估计，2016年全球约有3.6亿人感染艾滋病毒，目前对于艾滋病的治疗手段主要是用核苷类以及非核苷类抗病毒药物，但容易产生耐药性，因此就需要不断开发新的抗病毒药物或采用复方制剂（也称为鸡尾酒疗法）。白桦脂酸是人们从白桦树皮、酸枣仁等植物中提取分离的一种具有抗HIV作用的化合物，主要通过抑制病毒的“成熟”过程，从而达到抗病毒作用。

印度熙德隆制药通过对白桦脂酸进行结构修饰，得到了一系列具有明显抗HIV作用的化合物（图5），专利中描述的化合物2在血浆结合测试中，IC50值在10 nm以内，具有明显的抑制病毒复制作用。

总 结

癌症、阿尔茨海默病、艾滋病等目前还未完全被人类克服，开发新的药物和治疗手段迫在眉睫。而对处于起步阶段的中国一类新药研发事业来讲，跟进和参考国外大型制药公司的研发进展，具有重要意义，从学习到自我创新，不失为一种成长的捷径！

来源：新浪医药