來源：IO治療時訊

以免疫檢查點抑制劑爲代表的免疫治療已經獲得了晚期肺癌的一線、二線治療適應症；之後，其治療陣線也逐漸前移，從晚期肺癌過渡到了局部晚期，從姑息治療過渡到了鞏固治療。近期，新輔助nivolumab治療NSCLC的研究結果在NEJM雜誌上全文發表。本期邀請到武漢大學人民醫院腫瘤中心副教授、CSCO免疫治療專家委員會委員章必成博士對該項研究進行點評。

研究目的

以PD-1/PD-L1抗體爲代表的免疫檢查點抑制劑改善了晚期NSCLC的生存，但在可切除NSCLC中的治療效果尚不得而知。這一領域在過去十年中沒有顯著的進展。

研究方法

在這項試驗性研究中，在未治、可切除的NSCLC（I、II和IIIA期）中，術前給予2週期nivolumab（3mg/kg，每2周靜脈給藥）治療，手術預計在第1次給藥後4周進行。主要研究終點是安全性和可行性。研究同時分析了病理緩解情況、PD-L1表達、腫瘤突變負荷（TMB），以及突變相關、新抗原特異的T細胞反應。

研究結果

在22例患者中，有21例符合納入標準。其中62%爲腺癌，81%爲II期或IIIA期患者，86%爲既往或正在吸菸者。在21例接受手術的患者中，20例達到完全切除。在20例完全切除的患者中，9例（45%）達到病理完全緩解（pCR）。PD-L1表達陰性和陽性的患者都對新輔助nivolumab治療有病理緩解。新輔助nivolumab治療的毒副作用可耐受，不影響手術的時間。

研究結論

使用新輔助nivolumab治療NSCLC毒性可控，不會導致手術延期。45%的接受手術切除的患者達到了pCR。TMB可以預測對PD-1抑制劑的治療反應。Nivolumab治療可以誘導突發相關、新抗原特異的T細胞克隆在外周血中擴增。

章必成副教授，副主任醫師，醫學博士，碩士生導師

武漢大學人民醫院腫瘤中心副教授，副主任醫師，醫學博士，碩士生導師。

首批武漢市中青年醫學骨幹人才。兩次享受軍隊優秀專業技術人才崗位津貼。

現任CSCO免疫治療專家委員會委員，南方腫瘤臨牀研究協會青年委員會委員，湖北省臨牀腫瘤學會免疫治療專家委員會主任委員，湖北省抗癌協會青年委員會副主任委員、淋巴瘤專業委員會副主任委員，《醫藥導報》常務編委等學術職務。

點評

本文探討了免疫檢查點抑制劑在NSCLC新輔助治療中的初步療效與安全性，是免疫檢查點抑制劑新輔助治療首次發表於權威雜誌。在術前2週期的免疫檢查點抑制劑治療後接受手術，能夠帶來45%的pCR，提示免疫檢查點抑制劑治療在NSCLC新輔助治療中具有潛力，從而有望爲免疫檢查點抑制劑治療開闢新的領域，即從目前的晚期一、二線治療到維持治療再到新輔助治療的模式。

儘管該研究觀念新穎，pCR率達到45%，但是該研究在設計本身以及免疫檢查點抑制劑治療的應用等層面存在一些問題。具體如下：

一、本研究僅爲I期研究

該研究爲I期臨牀研究，其主要目的爲初步探索免疫檢查點抑制劑在NSCLC新輔助治療中的安全性和可行性。但該研究爲單中心研究，沒有對照組，而且入組的患者也只有21名，儘管存在客觀療效，但其真正的臨牀價值有待大型的前瞻性、隨機、對照的臨牀研究進一步證實。

該研究爲I期臨牀研究，其主要目的爲初步探索免疫檢查點抑制劑在NSCLC新輔助治療中的安全性和可行性。但該研究爲單中心的研究，沒有對照組，而且入組的患者也只有21名，儘管存在客觀療效，但其真正的臨牀價值有待大型的前瞻性、隨機、對照的臨牀研究進一步證實。

二、入組患者多數有吸菸史

除了入組人數較少外，在人羣的特徵中，80%左右的患者均爲目前吸菸或者既往有吸菸史的患者。已發表的很多大型研究（如CheckMate 063研究）均認爲，吸菸患者能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益更多，推測其原因可能與吸菸所誘發的新抗原產生有關。按此觀點，也不難解釋本研究使用新輔助免疫治療療效好的原因。而在未來的研究中，只有將吸菸與不吸菸的患者進行均衡，纔有可能得出真實且客觀的研究結果。

三、II期患者是否需要新輔助治療？

在本研究入組的患者中，I、II期患者的比例佔80%，而III期患者不到10%。按照當前各種國內外指南的推薦，接受新輔助治療的人羣主要爲III期NSCLC患者。在未來的研究中，需要納入更多的III期患者，才能進一步證實免疫檢查點抑制劑在NSCLC新輔助治療中的真正療效。

四、新輔助免疫治療療效的評估問題

接受nivolumab作爲新輔助免疫治療的2例患者，免疫治療後（術前）CT檢查發現病竈增大，但未達到RECIST標準定義的進展。之後，在手術標本中發現腫瘤微小殘留或無殘留病竈，說明影像學上的病竈增大是由於淋巴細胞浸潤所致，而非腫瘤的實際增長。這個結果提示，傳統的影像學檢查無法準確評估患者對免疫治療的反應，“假性進展”的患者仍能從新輔助免疫治療中獲益。

五、新輔助免疫治療是否會增加手術困難？

不可否認，對於III期NSCLC患者，新輔助治療有可能起到降期的作用。但是，對於接受新輔助治療的患者，腫瘤也可能因爲出現壞死而增加手術難度的可能。本研究由於入組患者較少，未發現在術前接受2次nivolumab治療影響手術操作的情況。但是一旦樣本量擴大，基於免疫治療自身的調控機制複雜（如免疫治療的負反饋調節、炎症細胞浸潤）等原因，則有可能會出現新輔助免疫治療導致腫瘤壞死影響手術操作，甚至會導致術後出現併發症的風險增加等情況。

六、新輔助治療後的後續治療

在當前NSCLC新輔助治療的臨牀實踐中，對於術後分期爲IB期以上的患者需要行術後輔助化療；對於病理分化類型較差的患者如實體型爲主的患者，即便是IA期，在很多研究中都被視爲復發與轉移的高危人羣，而且這部分患者能從術後輔助化療中獲益。而在本研究中，患者在術前接受2次nivolumab治療後4周接受手術治療，之後未再接受繼續治療。顯然，應該對這些患者術後出現復發或轉移的風險進行評估，並進而考慮在使用免疫檢查點抑制劑治療後是否需要繼續進行放、化療。再者，雖然本研究的pCR率高達45%，但是仍然有50%以上的患者存在腫瘤殘留，提示免疫檢查點抑制劑在新輔助治療中的療效還有待進一步提升。

七、本研究的轉化性研究內容

本研究除了報道了NSCLC患者接受新輔助nivolumab治療的安全性和初步療效外，同時也分析了nivolumab治療前後腫瘤組織內部的免疫細胞變化情況。1例pCR患者接受nivolumab治療前後腫瘤的多重免疫熒光染色結果顯示：在治療前腫瘤標本中，腫瘤內部僅有少量巨噬細胞表達PD-L1，但PD-1+和PD-L1+存在多竈性的聚集存在；2次nivolumab給藥之後，腫瘤組織內部存在CD8+和PD-1+細胞的浸潤，部分浸潤的免疫細胞表達PD-L1。這一現象和適應性免疫耐藥的現象類似。

既往研究曾發現，惡性黑色素瘤患者接受新輔助PD-L1抑制劑治療後，腫瘤特異性T細胞在原發腫瘤中擴增，並循環至全身殺滅微轉移竈，有助於預防術後轉移。本研究使用47個候選新抗原肽段刺激體外培養的CD8+T淋巴細胞，通過TCRseq分析T細胞克隆的擴增，結果發現，接受nivolumab治療後，NSCLC患者外周血中T細胞克隆發生大量擴增。這或許是新輔助免疫治療能取得較好療效的原因之一。

八、免疫檢查點抑制劑治療的應用方面存在問題。

該研究雖爲新輔助治療的研究，但是在免疫檢查點抑制劑治療的應用細節上存在一些問題。比如，在該研究中nivolumab的劑量爲3mg/kg，q2w，而FDA目前推薦的劑量爲240mg，q2w。在給藥次數上，患者只使用2次nivolumab即進行療效評價，而不是常規的每6周或9周。所有這些都可能會對結果的準確性產生影響。

綜上所述，雖然存在諸多問題，但是該研究在向我們展示了免疫檢查點抑制劑在NSCLC新輔助治療方面具有療效的同時，也再次讓我們對免疫檢查點抑制劑治療的全能性充滿期待。毫無疑問，免疫檢查點抑制劑在新輔助治療領域尚處於探索期，但是隨着免疫檢查點抑制劑治療研究的不斷深入以及臨牀應用的日益廣泛，這種可能性有望一步一步地成爲現實。與此同時，免疫檢查點抑制劑治療也將開啓腫瘤新輔助治療的全新時代。

參考文獻

1. Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, forpatients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015; 16(3):257-65.

2. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Eng J M 2015; 372(21):2018-28.

3. Rizvi H, Sanchez-Vega F, La K, et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol 2018; 36(7): 633-41.

4. Ujiie H, Kadota K, Chaft JE, et al. Solid Predominant Histologic Subtype in Resected Stage I Lung Adenocarcinoma Is anIndependent Predictor of Early, Extrathoracic, Multisite Recurrence and of Poor Postrecurrence Survival. J clin oncol2015; 33(26): 2877-84.

5. Wang TH, Hu YW, Hu YW. Benefit of Adjuvant Therapy in Postoperative Early-Stage Small-Cell Lung Cancer: Is There Sufficient Evidence? J Clin Oncol 2017; 35(1): 117.