編譯：君抒 來源：腫瘤資訊

大劑量甲氨蝶呤（Hd-MTX）在兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）的治療中取得了顯著療效。參照兒童ALL的治療方案，成人ALL也開始接受含Hd-MTX方案的治療。然而，含Hd-MTX方案在成人ALL患者中的有效性尚未得到嚴格證實。爲此，日本成人白血病研究組（JALSG）展開了研究，JALSG 202-O作爲其研究的一部分，結果近期發表在Leukemia雜誌上。

背景

目前，大部分兒童ALL患者可以治癒，完全緩解（CR）率超過90%，無事件生存（EFS）率超過80%。但成人費城染色體(Ph)-ALL患者預後較差，截止2010年，成人Ph-ALL患者長期生存率仍未超過40%。Hd-MTX在兒童ALL中的療效已被多項Ⅲ期研究證實，目前已作爲大部分兒童ALL治療方案中的標準成分。在兒童方案介入成人ALL治療後，成人ALL的生存得到很大提高。Hd-MTX可能是此方案中提高成人ALL療效的關鍵藥物，但尚未經嚴格證實。

方法

ALL202-O研究的治療過程包括誘導、鞏固和維持治療。誘導治療有5種藥物：長春新鹼、潑尼松、左旋門冬酰胺酶（L-ASP）、柔紅黴素、環磷酰胺。誘導治療後，若患者達到CR，則接受5個療程的鞏固治療（C1-C5）；若患者未達到CR，則接受C1治療，若之後仍未達CR，則誘導失敗，治療終止。患者在接受C1治療後被隨機分配至Hd-MTX組和中等劑量(Id)-MTX組。從C1開始，患者共接受8次鞘內注射，來預防中樞神經系統白血病。

對於伴t(4;11)的患者，第一次CR（CR1）期間，若有合適供者，可進行異基因造血幹細胞移植（allo-SCT）。

該研究的主要目的是評估DFS率，次要目的是評估Hd-MTX治療的毒性、CR率和OS率。採用因素分層Log-rank檢驗比較兩組DFS 和OS率、Cox’s比例風險模型作多因素分析。Stata SE 11.2軟件進行數據分析。

結果

患者特點

自2002年8月至2011年1月，該研究共納入來自98家醫院的360例患者，17例患者因各種原因被排除，最終入組343例。患者中位年齡爲43歲，男性152例，女性191例。343例患者均爲Ph-ALL。根據修訂版MRC UKALLXII/ECOG E2993ALL細胞遺傳學標準，患者分爲極高危組、高危組、中危組和標危組。

Hd-MTX的有效性

在誘導和C1治療期間，111例患者因不良反應、誘導失敗、死亡、復發等原因退出研究，3例患者在MTX治療之前復發。因此，最終Hd-MTX組有117例患者，Id-MTX組有115例患者。

在Hd-MTX組，患者血清MTX濃度明顯高於Id-MTX組，並且發生藥物減量、延遲用藥以及停藥的患者比例也明顯更高。

在C2治療期間，兩組患者發生4級骨髓抑制、3級及以上肝腎功能障礙等不良反應的比例無顯著差異。

中位隨訪時間分別爲7.5年和7.8年。Hd-MTX組的5年DFS率顯著高於Id-MTX組（58 vs 32%, p=0.0218,圖1a），但5年OS率在兩組之間無統計學差異（64 vs 48%, p=0.2381, 圖1b）。另外，對急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）、白細胞（WBC）≥50000/μl、高危和極高危核型的ALL、年齡大於40歲的患者等亞組進行DFS分析發現，除了高危和極高危核型的ALL ，Hd-MTX治療在其他亞組中均顯示出明顯優勢（見圖2a-d）。

圖1 Hd-MTX和Id-MTX組患者DFS率和OS率的比較

圖2 Hd-MTX和Id-MTX在不同亞組患者中DFS率的比較

患者生存預後

誘導治療期間，共294例（86%）患者達到CR。在這些CR的患者中，7例在緩解期死亡，106例接受SCT，27例因其他原因退出該研究，96例復發。58例患者最終完成了此次試驗。對於所有CR患者，中位隨訪時間分別爲7.8年和7.7年，5年DFS率和OS率分別爲41%和46%。

預後影響因素

在Hd-MTX組，單因素分析發現，年齡大於40歲、WBC>50000/μL以及極高危核型是DFS的不良影響因素。多因素分析發現，第二次誘導達到CR、WBC≥50000/μL、極高危核型以及年齡大於40歲是DFS的不良影響因素。

而對於Id-MTX組的患者，除了多因素分析發現年齡大於40歲未對DFS造成顯著影響，其餘結論同Hd-MTX組。

另外，研究人員分析了MTX藥物動力學、MTX注射48h後患者的血藥濃度與DFS和嚴重不良反應發生率之間的關係。結果發現，較高的血藥濃度未對DFS和嚴重不良反應發生率（血肌酐水平除外）造成顯著影響。

根據以上分析結果，研究人員將診斷時WBC≥50000/μL、極高危核型、第二次誘導達到CR的患者歸爲高危組（HR），其餘患者歸爲標危組(SR)。SR又進一步分爲SR年齡>40歲組和SR年齡≤40歲組。數據顯示，SR年齡>40歲組、SR年齡≤40歲組和HR組的5年DFS分別爲52%、71%、27%，差異有統計學意義（P<0.0001）。

討論與總結

JALSG ALL202-O(ALL202-O)是一項前瞻性隨機Ⅲ期試驗，首次證實了Hd-MTX在成人ALL患者治療中的有效性及關鍵作用。

然而，該研究未能在高危和極高危核型成人ALL患者中觀察到Hd-MTX的優勢，結果可能受樣本量的限制，因此仍需進一步研究。

Hd-MTX和Id-MTX組間OS率無顯著性差異，而Hd-MTX組的DFS率顯著優於Id-MTX組。導致這一結果的部分原因是，Id-MTX組患者復發後有較高的生存率，而Hd-MTX組復發後更容易對化療產生耐藥，故Hd-MTX患者復發後生存率低於Id-MTX組患者。

綜上，該研究證實了Hd-MTX對成人Ph-ALL患者的有效性及安全性，爲臨牀使用含Hd-MTX方案治療成人ALL提供了有力的理論依據。

參考文獻

High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia: a phase III study by JALSG. Leukemia 2018;32:626-632. DOI:10.1038/leu.2017.283

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