來源：生物探索公衆號

編者按

近日，CAR-T治療領域好消息不斷！在產業屆，繼美國將CAR-T療法納入醫保後，FDA又批准了全球首款CAR-T療法Kymriah的第二個適應症——復發或難治性大B細胞淋巴瘤；在科研屆，Cell雜誌於上週報道了一款SUPRA CAR-T。這一系統有望提供更安全、更有效的癌症治療。

這幾年，癌症免疫療法的飛速發展讓人們真正見識了“利用患者自身免疫系統對抗癌症”的實力。其中CAR-T細胞療法已經在血液學腫瘤中表現出了驚人的治療效果。但不可忽視的是，除了能攻擊癌細胞，CAR-T療法也會帶來潛在的致命副作用。因此，很多研究團隊都在積極開發更安全、更高效的CAR-T技術。

圖片來源：Cell（DOI： https：//doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038）

4月26日，美國波士頓大學的Wilson W。 Wong帶領團隊在Cell雜誌上發表了題爲“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”的相關新成果。

Assistant Professor Wilson Wong （BME）。 Photo by Mike Pecci

傳統的CAR-T療法是一種治療特定患者及特定類型癌細胞的方法，而這一被稱爲“SUPRA-CAR-T”（SUPRA即split， universal and programmable）改良的新系統能夠不斷變化，靶向不同類型的癌細胞，同時也能夠被不斷“開啓和關閉”。總體來說，SUPRA-CAR-T提供了比當前療法顯著更精密的治療。

簡單來說，CAR-T療法是從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，爲其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體（CAR）後，再將這類“改裝後的CAR-T細胞”進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。This graphic shows how CAR-T therapy works。 Credit： UT Southwestern Medical Center

1 應對復發

正常的免疫系統需要T細胞感知兩個來自入侵者細胞的靶點，然後纔會對其進行攻擊，SUPRA CAR-T的工作原理也是一樣：在攻擊癌細胞前，SUPRA CAR-T需要感知存在於癌細胞上的2個靶點。如果癌細胞上只有1個靶點，那麼該系統不會被激活。尤其值得一提的是，SUPRA CAR-T將T細胞從系統的靶點感知部分（the target-sensing portion of the system，SUPRA CAR-T系統中用於識別癌細胞上靶點的抗體部分）分離了出來，使系統擁有了切換靶點的能力。

SUPRA CAR-T改變靶點的能力能夠防止患者病情復發。“癌細胞是很聰明的。當感知到T細胞的攻擊時，它們就不再顯示相關的靶點了（讓T細胞找不到它）。不過，通過簡單地向患者注射一批新的抗體（而不是通過重新改造T細胞，改造T細胞是CAR-T治療中最昂貴的部分），SUPRA CAR-T系統就能夠很好的解決這一問題。”作者們解釋道。

圖片來源：Cell

2 應對副作用

除了復發，產生副作用是CAR-T療法目前存在的另一大問題。不同於傳統藥物，CAR-T細胞一旦被激活，就會招募更多的T細胞並複製自己。這種強烈的免疫反應也是造成嚴重副作用的原因。可喜的是，科學家們已經在用藥物治療調節CAR-T副作用方面取得一些進展。這類藥物治療既能夠通過阻斷免疫反應不必要的部分（unnecessary portions of the immune response）來減輕副作用，還依然能夠讓CAR-T療法發揮攻擊癌細胞的作用。

而較之上述藥物治療，在這項新研究中，科學家們是通過引入能夠阻斷T細胞和抗體結合的第三個組分使SUPRA CAR-T系統失效（deactivated）的。而第三個組分與抗體結合的強度還可以調節“失效的程度”。作者們認爲，這一設計有助於減輕先前CAR-T系統所能引發的一些危險副作用。

3 展望未來

Wong認爲，目前的CAR-T系統有三個主要缺陷：靶特異性（target specificity）、響應強度（strength of response）和適應能力缺乏（lack of adaptive capability，這本質上是復發問題）。“我們的新系統有能力解決這三個問題。”他說。展望未來，Wong希望，CAR-T能夠成爲癌症的一線療法，並顯著提高患者的生活質量。

End

參考資料：1）New CAR-T therapy could provide safer， more effective cancer treatment

2）Kymriah （tisagenlecleucel）， first-in-class CAR-T therapy from Novartis， receives second FDA approval to treat appropriate r/r patients with large B-cell lymphoma

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