重磅消息！ Poziotinib可使肺癌外顯子20突變人羣受益

亞洲人羣中，大約50％的非小細胞肺癌具有激活的EGFR突變。對於大多數具有“經典”致敏突變的腫瘤患者（包括外顯子19缺失和外顯子21編碼突變p.L858R），使用吉非替尼和厄洛替尼等靶向治療藥物提供了顯著的臨牀益處；與僅接受化療相比，大約70%接受靶向治療的患者，能夠提高無進展生存期和生活質量。

然而，除去“經典”的外顯子19和21突變，約10-12％的EGFR突變NSCLC患者還存在外顯子20突變。這類患者通常對於傳統的EGFR TKIs療效不佳，對於厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼的一線治療的有效率約爲3-8％。

此外，NSCLC中HER2突變的90％爲外顯子20突變，大約3％的NSCLC患者攜帶HER2突變。

總體來說，雖然NSCLC患者存在EGFR和HER2外顯子20突變的總體比例較小，但由於中國肺癌發病人數較多，所以這部分患者不容忽視。針對這些患者，目前的靶向TKIs療效有限，因此迫切需要新的治療方法。

2018年4月23日發表在《Nature Medicine》上的文章“Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer”使用計算機模擬，體外和體內測試模擬外顯子20突變誘導的結構改變並確定有效的抑制劑。

爲什麼外顯子20突變對EGFR TKIs耐藥？

簡單來說，EGFR和HER2的外顯子20突變使得藥物結合口袋發生了空間位阻，藥物無法“跑”進去與它結合，發揮作用。

Poziotinib是最常見的EGFR和HER2

外顯子20突變體的有效抑制劑

1.Poziotinib具有可以克服由外顯子20突變誘導的藥物結合口袋變化的結構特徵。在EGFR和HER2外顯子20突變體的位阻藥物結合口袋中具有競爭優勢。

2.EGFR外顯子20突變

一項關於Poziotinib在EGFR外顯子20突變NSCLC患者的臨牀活性的2期研究。起始劑量爲每日口服16mg，大部分（55％）患者接受了劑量減少。其中兩種最常見的不良反應是已知的EGFR抑制劑相關毒性：皮疹和腹瀉。前11位接受poziotinib治療的患者的有效率爲64％（7/11）。值得注意的是，有兩位既往接受過EGFR TKIs治療的患者在接受Poziotinib治療8周後，目標病竈分別減少了50%和32%。