儘管持續的HBsAg陰轉是CHB抗病毒治療的理想治療終點，但目前標準的抗病毒治療方案難以獲得HBsAg陰轉，因此，新的抗病毒治療策略如聯用不同作用機制的抗病毒藥物（NAs+IFN），可能幫助患者提高HBsAg陰轉率甚至抗-HBs血清學轉換率。

基於IFN的聯合治療

聯用發揮不同抗病毒作用的NAs和PEG-IFN，可能通過直接抗病毒作用和免疫調節機制提高停藥後持續應答率，從而促進NAs治療實現安全停藥。2015年亞太指南指出，NAs+PEG-IFN可能是治療CHB的理想治療方案。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》建議，對於NAs長期治療並獲得病毒學應答的患者，與繼續NAs單藥治療相比，加用或換用PEG-IFN的治療策略可能有助於提高HBeAg血清轉換率和HBsAg下降幅度。2017年歐洲肝病學會《慢性HBV感染管理的臨牀實踐指南》引用了我國OSST和NEWSWITCH2項RGT的臨牀研究成果，陳述了NAs+IFN聯合序貫治療可顯著提高CHB患者的HBsAg陰轉率。

NAs+PEG-IFN初始聯合治療策略

早期PEG-IFN+拉米夫定/阿德福韋酯（ADV）初始聯合治療的相關研究表明，初始聯合治療策略僅能在治療過程中提高病毒學應答率，但不能改善停藥後的持續應答。有研究顯示ADV+PEG-IFN聯合治療可顯著降低病毒載量、血清HBsAg滴度和肝內HBVcccDNA水平。另一項隨機對照研究評估了替比夫定+PEG-IFN聯合治療對HBeAg陽性CHB患者的療效，結果表明儘管聯合治療能顯著降低病毒載量和血清HBsAg滴度，但同時意外增加了嚴重外周神經病變風險，因此應避免2種藥物聯合使用。近期一項前瞻性隨機對照研究評估了4種方案，包括TDF或PEG-IFN單藥治療、TDF+PEG-IFN聯合治療16周或48周的血清HBsAg清除率，結果表明TDF+PEG-IFN聯合治療48周的患者在治療結束後24周時，HBsAg陰轉率與TDF或PEG-IFN單藥治療相比均有所提高，其中基因A型的患者HBsAg陰轉率最高。然而，尚需長期隨訪以評估該聯合治療方案的停藥後持續應答率和遠期獲益。

多項研究表明，宿主遺傳背景與NAs+PEG-IFN聯合治療誘導的HBsAg清除有關。近期一項針對單核苷酸多態性的全基因組篩選研究發現，對於接受ADV+PEG-IFN聯合治療的CHB患者，位於SLC16A9基因上的SNPrs12356193與治療誘導的血清HBsAg清除密切相關。一項隨機研究結果表明，對於HBeAg陰性的初治CHB患者，與PEG-IFN單藥治療相比，ETV+PEG-IFN聯合治療48周可誘導更高的病毒血症清除率，但未能提高HBsAg下降幅度和HBsAg陰轉率。其中，基線HBsAg滴度＜1000IU/ml的rs3077GG基因型攜帶者更可能獲得病毒學應答和HBsAg清除。以上研究提示宿主遺傳特徵可能有助於制訂NAs+PEG-IFN聯合個體化治療決策。NAs（TDF除外）和PEG-IFN初始聯合治療可能難以誘導持久的治療應答，CHB的最佳聯合策略仍有待進一步探索，其中給藥時機可能爲影響治療療效的關鍵因素之一。

NAs序貫聯合PEG-IFN治療策略

近年多項突破性的臨牀研究顯示，與NAs單藥治療相比，NAs序貫聯合IFN的治療策略可能提高CHB患者HBsAg清除率。一項前瞻性隨機對照試驗（OSST研究）顯示，經過ETV長期治療獲得病毒學抑制但仍未實現HBeAg血清學轉換的HBeAg陽性患者，隨機分配至2組，分別繼續接受ETV單藥治療或序貫PEG-IFN治療48周，與ETV單藥治療相比，序貫PEG-IFN能夠顯著提高HBeAg血清學轉換率和HBsAg消失率。OSST隨訪研究結果顯示，HBeAg血清轉換率從治療結束時的17.7%提高至隨訪1年後的38.7%，並且85.7%的HBsAg陰轉患者獲得持久的HBsAg血清學清除。一項探索性研究針對高病毒載量且非基因D型CHB患者給予ETV單藥治療12周，後ETV+PEG-IFN治療12周，再序貫單用PEG-IFN治療36周；另一組患者接受PEG-IFN治療48周。結果顯示序貫聯合治療能夠顯著提高HBeAg、HBsAg血清學轉換率。NEWSWITCH研究表明，經過長期NAs治療達到病毒學抑制但尚未實現HBeAg血清學轉換的HBeAg陽性患者，序貫PEG-IFN治療可獲得更高的HBsAg消失率，延長療程爲96周的HBsAg消失率高於治療48周。近期一項概念驗證性研究（Endeavor研究）評估了長期ETV治療後獲得HBeAg陰轉的CHB患者，聯合序貫IFN、重組人IL-2以及治療性乙型肝炎疫苗獲得HBsAg清除率情況，結果表明與IFN治療或繼續ETV治療相比，多靶點聯合治療策略能夠顯著提高HBsAg陰轉率。另一項隨機對照試驗（ARES）評估了HBeAg陽性患者經ETV單藥治療24周後加用PEG-IFN聯合治療24周的療效，結果表明與標準ETV單藥治療48周相比，加藥聯合治療未能提高治療應答率（定義爲治療48周HBVDNA＜200IU/ml且HBeAg消失），然而其HBeAg血清學轉換率更高、HBsAg水平顯著下降以及停藥後複發率明顯降低，從而有助於NAs治療安全停藥。

越來越多的研究提示HBsAg定量可作爲預測IFN治療療效和制訂個體化治療決策的重要標誌物。OSST研究結果顯示，對於ETV經治HBeAg陰轉且基線HBsAg滴度較低（＜1500IU/ml）的CHB患者，推薦序貫PEG-IFN治療，因其獲得HBeAg血清學轉換（33.3%）以及HBsAg清除（22.2%）的可能性較高。治療12周時若HBsAg滴度＜200IU/ml，778%的患者可獲得HBeAg血清學轉換，66.7%的患者獲得HBsAg清除，然而對於治療12周時HBsAg滴度仍然＞1500IU/ml的患者，由於其獲得血清學應答的幾率非常小，故應考慮停用PEG-IFN治療（圖1）。因此，治療基線或早期的HBsAg水平，是預測IFN序貫聯合治療能否獲得HBsAg陰轉的關鍵因素，同時也是幫助早期識別IFN序貫聯合治療策略優勢人羣的重要指標。此外，對於治療12周200IU/ml＜HBsAg＜1500IU/ml的患者，儘管其HBeAg陰轉率可達到20%，但IFN序貫聯合治療結束時HBsAg仍較低，可推薦其48周停用IFN後繼續使用NAs，直至HBsAg達到較低水平，可考慮再次序貫聯合IFN治療，然而此IFN“脈衝式”治療策略尚需臨牀研究進一步明確其療效和副作用。基線低水平HBsAg是患者獲得HBsAg陰轉的重要因素，且IFN延長療程可進一步提高HBsAg陰轉率。筆者團隊近期開展一項大樣本多中心隨機對照研究（Anchor研究）納入NAs長期治療獲得病毒學抑制且HBsAg水平＜3000IU/ml的患者，探索NAs+IFN和其他免疫調節劑的多靶點延長療程抗病毒新方案的療效，於2017年美國肝病年會報告了研究中期結果：較ETV單藥治療相比，ETV、長效IFN及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯合序貫治療72周可獲得更高的HBsAg陰轉率（18.75%）和抗-HBs陽轉率（18.75%）。上述結果連同OSST、Endeavor和NEWSWITCH等4項隨機對照試驗臨牀研究結果均表明BGT、RGT的HBsAg水平可以預測NAs+IFN聯合序貫治療的臨牀療效，有助於及時調整治療方案和早期識別IFN聯合治療優勢人羣，提高臨牀治癒率（圖1）。然而，對於應答相關預測因素的探索性分析僅納入了部分患者，因此上述結果在臨牀推廣應用之前應謹慎解讀。目前在“國家十三五傳染病重大專項”資助下，針對上述CHB臨牀治癒路線圖正在開展大樣本驗證研究，將使其更加精準完善。（節選）

吳迪，黃達，寧琴.慢性乙型肝炎臨牀治癒新策略——病毒抑制聯合免疫調節及其路線圖［J］.臨牀肝膽病雜誌,2018,34(5):919-925.http://www.lcgdbzz.org/qk_content.asp?id=8953