过关斩将，帕博利珠单抗联合化疗获批用于晚期肺鳞癌一线治疗

编译：肿瘤资讯编辑部

2018年10月31日，美国FDA批准重磅免疫药物帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂一线治疗晚期肺鳞癌，且不需要考虑肿瘤的PD-L1表达水平。本次获批是基于帕博利珠单抗在关键III期临床研究KEYNOTE-407中的卓越表现，这一研究结果在今年ASCO大会上首次公布，并在WCLC大会上再度更新了不同联合化疗方案的疗效和安全性数据，并同步在《新英格兰》医学杂志发表。帕博利珠单抗是肺癌领域的重磅免疫治疗药物，一路过关斩将，目前在晚期NSCLC中已经累积获批4个适应症。从今年的AACR大会开始，到ASCO、WCLC、ESMO，多项重磅研究发布，以下为您回顾帕博利珠单抗的一路战绩。

AACR大会：KEYNOTE-189研究，帕博利珠单抗联合培美曲塞铂类正式获批晚期非鳞NSCLC一线治疗

KEYNOTE-189是一项随机、双盲的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。研究入组了614例初治转移性的非鳞状NSCLC，2：1随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞铂类或安慰剂+培美曲塞铂类。截至2017年11月8日，中位随访时间达到10.5个月时，帕博利珠单抗受试组患者尚未达到中位OS，安慰剂组为11.3个月。与对照组相比，受试组患者死亡风险降低51%（HR=0.49），其中PD-L1>50%高表达组患者死亡率降低58%（HR=0.42）。帕博利珠单抗和对照组的中位PFS分别为8.8个月和4.9个月。此外，基于KEYNOTE-021研究队列G的结果，FDA加速批准帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类这一联合方案的一线治疗适应症， KEYNOTE-189研究进一步确认了联合方案的疗效，基于这一数据，联合方案获得FDA全面批准。

ASCO大会：KEYNOTE-407研究，帕博利珠单抗联合紫杉醇铂类正式获批晚期肺鳞癌一线治疗

KEYNOTE-407研究是在初治晚期肺鳞癌患者中进行的一项全球随机对照研究，对比了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗治疗晚期肺鳞癌一线治疗。研究旨在探索帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗能否延长患者的OS和PFS。第一次中期分析结果显示，化疗联合帕博利珠单抗可以显著延长患者的OS，mOS达到15.9个月，相比于对照组延长了4.6个月；OS HR 0.64，95%CI 0.49-0.85，P=0.0008。此外，两组的PFS（HR 0.56，95%CI 0.45-0.70，P<0.0001）和ORR（57.9% vs 38.4%）也存在显著差异。值得一提的是，亚组分析显示，无论患者的PD-L1表达水平，化疗联合帕博利珠单抗均显著优于单纯化疗组，在PD-L1高表达人群，低表达或不表达人群，两个治疗组的OS HR值相似。此外，帕博利珠单抗联合化疗显示出可管理的安全性。

KEYNOTE-407研究ITT人群的OS

KEYNOTE-407研究根据PD-L1 TPS评分进行OS对比

WCLC大会：KEYNOTE-407研究、LUN 14-179研究和KEYNOTE-132研究

在近期的WCLC大会上，KEYNOTE-407研究探索性分析了研究者选择的不同化疗方案，紫杉醇（60.1%）或白蛋白紫杉醇（39.9%），是否存在疗效差异，这也是研究的分层因素之一。结果显示，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的OS。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为14.0 vs 10.3个月，HR 0.67（0.48-0.93）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为NR vs 12.6个月，HR 0.59（0.36-0.98）。与OS结果相似，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的PFS。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.4 vs 4.4个月，HR 0.52（0.40-0.68）；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.5 vs 5.9个月，HR 0.65（0.45-0.94）。ORR对比也观察到相似的现象，即帕博利珠单抗联合化疗均可以提高ORR。其中，帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为57.4% vs 37.7%；帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为58.7% vs 39.5%。安全性分析显示，帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇，患者均可以耐受。这一研究支持，对于初治转移性肺鳞癌患者，推荐使用帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或卡铂白蛋白紫杉醇。在WCLC大会报道的同时，KEYNOTE-407研究同步在《新英格兰》医学杂志在线发布。就在昨日，帕博利珠单抗联合紫杉醇铂类正式获批晚期肺鳞癌一线治疗。

在帕博利珠单抗联合放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的II期研究中，入组了完成紫杉醇卡铂，依托泊苷顺铂或培美曲塞顺铂联合59-66.6Gy的同步放化疗后未进展（包括SD、PR、CR）的患者，4-8 周后接受帕博利珠单抗200 mg，IV，q3周治疗直至1年。主要研究终点为至转移疾病或死亡的时间。研究共入组了93例患者，疗效分析显示，中位至转移性疾病或死亡时间为30.7个月（95% CI 17.9-NR）；12个月、18个月和24个月未出现转移性疾病或死亡的患者比例分别为76.3%、60.0%、52.3%。中位PFS为15个月。12、18和24个月的PFS率分别为60.8%、46.9%和41.4%。中位OS尚未达到，12、18和24个月的OS率分别为81.3%、65.3%和61.5%。这一研究证实，PD-/L1的巩固治疗相对安全可信，应推荐作为接受同步放化疗后的不可切除III期NSCLC的标准治疗方案。随着随访期的延长，结果显示同步放化疗后序贯帕博利珠单抗维持治疗，患者的至转移性疾病或死亡时间以及PFS更优于历史对照数据。

I期开放研究KEYNOTE-032评估了帕博利珠单抗治疗中国经治晚期NSCLC患者的疗效和安全性。根据患者性别随机1：1：1分配接受帕博利珠单抗2mg/kg，10mg/kg或200mg治疗。主要研究终点为安全性和PK研究。共42例患者接受了至少≥1个剂量的帕博利珠单抗治疗（2mg/kg，n=14；10mg/kg，n=13；200mg，n=15）。总体人群中，ORR为14.3%，中位DOR为5.2个月，PFS为2.1个月，OS尚未达到。在中国晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗2-10mg/kg表现为接近线性的血清浓度，患者耐受性好，显示出与多队列KEYNOTE-001研究一致的抗肿瘤疗效。KEYNOTE-032研究显示，帕博利珠单抗用于中国经治晚期NSCLC患者的药代动力学和疗效数据与西方人群相互印证。目前，III期KEYNOTE-033 研究正在进行，主要入组了中国患者，评估帕博利珠单抗对比多西他赛治疗经治PD-L1 TPS≥1% 的NSCLC患者的疗效和安全性。

不同化疗方案组OS对比

不同化疗方案组PFS对比

ESMO大会：KEYNOTE-407研究生活质量评估

KEYNOTE-407研究在第1-7个周期时，每周期进行EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13评估，之后每3个周期进行1次评估直至第48周。既定的关键PROs为基线自第9周和18周QLQ-C30总体健康状态/生活质量评分，以及至咳嗽、胸痛或呼吸困难复合终点降低10分的时间。PRO分析纳入554例和553例分别接受过≥1次QLQ-C3或≥1次QLQ-LC13评估以及接受过≥1次研究药物治疗的患者。两组患者以及不同量表之间的完成率相当（基线约为93%–94%；第9周约为84%；第18周约为87%）。帕博利珠单抗和安慰剂联合组基线QLQ-C30 GHS/QoL平均得分别为63.9和62.7分。在第9和18周时，QLQ-C30 GHS/QoL平均得分对比，帕博利珠单抗联合组改善，而安慰剂联合组下降（两组的最小二乘平均数差异：第9周为3.6分[95% CI, 0.3–6.9]，P=0.0337；第18周为4.9分[95% CI, 1.4–8.3]，P=0.0060。至咳嗽、胸痛或呼吸困难复合终点恶化的中位时间（定义为任意一个症状增加>=10分），两组均未达到，HR，0.79 [95% CI, 0.58–1.06]；P=0.125。这一研究结果显示，在化疗的基础上联合帕博利珠单抗用于晚期肺鳞癌一线治疗可以维持或相比于化疗改善HRQoL，支持帕博利珠单抗联合化疗方案用于晚期肺鳞癌一线治疗。

细数今年肿瘤学领域的重磅会议，帕博利珠单抗的研究进展不断，特别是在NSCLC患者中，目前开展了5个III期临床研究，分别为KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，这5项临床研究均取得了阳性结果，引领了晚期NSCLC一线和二线治疗的变革。作为NSCLC领域的重磅药物之一，期待帕博利珠单抗能尽早惠及中国患者。