「JAMA」晚期NSCLC，多基因測序能否帶來生存獲益？

編譯：腫瘤資訊編輯部

來源：腫瘤資訊

近年來，隨着基因組學的研究進展，晚期NSCLC患者中，越來越多的驅動基因被發現。那麼，廣譜的基因檢測對比常規的基因檢測（EGFR突變和ALK重排），是否能給患者帶來生存獲益呢？近日，發表在JAMA的一項研究回顧性分析了在美國社區癌症中心接受診療的晚期NSCLC患者，廣譜的基因檢測對比常規的基因檢測患者的生存差異。

背景

針對晚期NSCLC患者EGFR突變和ALK重排的靶向治療相比於化療，可以顯著改善患者的OS。因此，對於晚期NSCLC患者，應該常規檢測EGFR突變和ALK重排。廣譜基因測序不同於EGFR/ALK檢測，採用NGS可以同時檢測30至上百個基因。目前，NCCN指南推薦對患者進行廣譜基因測序，以發現少見驅動突變，並尋求參加其他靶向治療的可能性。然而，目前關於廣譜基因測序也存在爭議，主要是因爲臨牀可靶向的突變較少，患者接受檢測後生存能否改善，以及治療花費。

在社區醫院接受治療的大量晚期NSCLC，採用廣譜基因測序能否改善患者的OS，目前尚未明確。唯一的一項隨機臨牀試驗，採用試驗性的廣譜基因測序（SHIVA研究）並沒有發現其可以改善患者的PFS。與之類似，一項由肺癌突變聯盟進行的前瞻性研究，在14個學術中心採用可以同時檢測10個癌症驅動基因的多基因檢測，結果顯示，49例接受除EGFR/ALK TKI之外的靶向治療的患者，並未顯示出顯著獲益的OS，然而這一研究中檢測的基因數目較少。另一項回顧性研究對比了進行廣譜基因測序後接受靶向治療的患者和未接受靶向治療的患者，觀察到靶向治療組的OS獲益，但本研究並沒有排除EGFR突變和ALK重排的患者。

爲了更好的明確廣譜基因測序優於常規EGFR/ALK檢測，研究者在社區腫瘤中心中對比了接受廣譜基因測序和接受常規EGFR/ALK檢測的晚期NSCLC隊列，比較兩組患者的生存差異。

方法

這是一項回顧性隊列研究，採用Flatiron健康數據庫來篩選診斷爲IIIB/IV其或複發性非鱗晚期NSCLC患者，接受廣譜基因測序或常規基因檢測（EGFR/ALK檢測）並接受一線抗腫瘤治療。廣譜基因測序包括任何的多基因檢測panel，覆蓋30多個基因。主要研究終點爲從接受一線治療開始的12個月的病死率。在傾向性評分匹配生存分析中，主要研究終點爲OS，定義爲開始一線治療至死亡或最後隨訪時間。最後隨訪時間爲2016年7月31日。次要研究終點爲特定基因變異的發生率和患者接受的治療。

結果

基線特徵

研究入組了5688例接受廣譜基因測序或常規基因檢測的晚期NSCLC患者，其中875（15.4%）例患者接受廣譜基因測序，見表1. 患者的中位年齡爲67歲，大多數患者爲白人，多數患者有吸菸史（79.9%）。根據既定的納入標本，所有患者均接受了EGFR突變檢測，僅95%的患者接受了ALK檢測。在接受廣譜基因測序的患者中，多數患者接受了ROS1，KRAS和PD-L1檢測。在多因素分析中，接受廣譜基因測序的患者，更有可能接受免疫治療，OR 2.48 [95% CI，2.0-3.0]，P < 0.001，在前4線治療中接受免疫治療的患者，有顯著更長的OS，HR 0.41[95% CI， 0.36-0.47]，P < 0.001。

表1. 入組患者的基線特徵

總生存分析

在混雜變量分析中，接受常規基因測序和廣譜基因測序的患者，12個月的病死率分別爲49.2% vs 30.5%（P<0.001）。採用混雜變量分析顯示，廣譜基因測序和12月的病死率沒有顯著相關性，預測兩組之間12個月的病死率差異爲-3.6%[95%CI：-18.4%-11.1%，P=0.63]，見下表2。預測12個月的病死率，常規檢測組和廣譜基因測序組分別爲44.4% vs 41.1%。

表2. 採用混雜變量分析和傾向性匹配分析的生存結局

在K-M生存分析中，兩組未調整的生存曲線存在顯著差異，HR 0.69 [95%CI 0.62-0.77]，P<0.001，見圖1. 傾向性評分分析有80%的檢驗效能證明兩組之間的HR爲0.86。傾向性匹配分析中配對了519對患者，兩組患者中接受免疫治療的患者比例均爲21.2%，81.2%的患者有完整的樹木。分析傾向性匹配分析中配對的患者，接受廣譜基因測序和常規基因檢測的兩組患者，總生存無顯著差異，P=0.50，見圖2，cox比例風險模型分析，HR爲0.92[95%CI 0.73-1.11，P=0.40]，見表2.

圖1. 總體人羣中，兩組的生存對比；圖2. 傾向性匹配分析中配對患者的生存對比

檢測到的基因突變

在875例接受廣譜基因測序的患者中，大多數患者既往已經接受了一線（35.8%）或二線（42.3%）治療。在接受廣譜基因測序的875例患者中，778例（88.9%）合併基因突變。在檢測到的247個不同的基因變異中，TP53突變最常見（55.1%），其次爲KRAS（34.2%），EGFR（21.9%），CDKN2A（15.7%），STK11（12.2%）。除EGFR/ALK以外，最常見的可靶向基因變異爲BRAF V600E，MET和ERBB2。在同時接受廣譜基因檢測和常規基因檢測的患者中，EGFR突變和ALK重排顯示出較高的一致性（98%-99.1%）。

患者接受的治療

所有入組患者就能接受了一線治療，僅2688例（47.3%）患者接受了二線治療。常規基因檢測組和廣譜基因檢測組一線接受靶向治療和化療的患者比例相當。然而，接受廣譜基因檢測的患者，相比於常規基因檢測患者，更有可能接受免疫治療（4.0% vs 1.7%）或參加臨牀試驗（0.6% vs 0.4%），見下表3. 在EGFR/ALK野生型的患者中，接受廣譜基因檢測的患者，相比於常規基因檢測患者，有更高比例患者接受一線靶向治療，8.3% vs 4.7%，P<0.001。在接受廣譜基因檢測的患者中，36例（4.5%）接受基因測序指導的靶向治療，75例（9.8%）接受EGFR/ALK靶向治療，674例（85.1%）未接受靶向治療。見表3.

表3. 晚期NSCLC患者接受的治療

結論和討論

在社區腫瘤中心接受治療的晚期NSCLC患者，廣譜基因測序可以指導部分患者的治療，但相比於常規基因檢測，並不能改善患者的預後。然而，基於這一研究結果，並不能認爲在非鱗NSCLC患者中不應該廣譜基因測序。首先，針對驅動突變的靶向治療，只有接受TKI治療的患者對比未接受TKI治療的患者，才能觀察到生存的獲益。既往來自肺癌突變聯盟的分析數據顯示，合併驅動突變並接受靶向治療的患者相比於合併驅動突變但未接受靶向治療的患者，有顯著的生存獲益。第二，一線治療使用特定的TKI可以改善患者的PFS，ORR和QOL，且降低毒性。第三，本研究的時間窗，2011-2016年，剛好在FDA獲批針對ROS1重排和BRAF V600E突變的靶向治療之前。總體而言，多基因檢測仍然是未來的趨勢。

參考文獻

Association of Broad-Based Genomic Sequencing With Survival Among Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in the Community Oncology Setting. JAMA. 2018;320(5):469-477. doi:10.1001/jama.2018.9824

責任編輯：腫瘤資訊-Grace

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