2018年5月16日/医麦客 eMedClub/--自从上大学以后，Thomas Shum就一直想要从事癌症研究工作。随着他在研究中取得的超前进展，Shum的研究兴趣转向了免疫疗法。但他的母校没有这方面的资源，因此他开始寻找其它能够提供肿瘤免疫治疗研究的机构。

之后Shum来到了贝勒医学院(Baylor College of Medicine，免疫治疗研究领域最具代表的地方)，开始在Cliona Rooney博士的实验室内做研究。他表示非常幸运来到这里，因为Rooney博士和她的研究小组都是肿瘤免疫治疗领域的领导者。”

Shum对CAR-T治疗实体瘤的研究特别感兴趣。众所周知，目前，CAR-T细胞已经在治疗白血病和淋巴瘤方面取得了显著的效果，但这种方法在实体瘤方面尚未取得同样的成功。因此，Shum想解决CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面的一些缺陷。”

作为德克萨斯州儿童医院和休斯敦卫理公会医院以及贝勒医学院，细胞和基因治疗中心血液学和肿瘤学儿科的教授，Rooney表示，如果想要有效的对抗实体瘤，CAR-T细胞则需要大量增殖并持续存在相当长的一段时间，但是我们的研究表明标准的CAR-T细胞并不能做到这一步。

Rooney实验室和其他实验室的多项研究结果表明，输注后，针对实体瘤的CAR-T细胞在外周血中仅存在一小段时间，而这正是CAR-T细胞治疗实体瘤的主要限制因素。因此提高CAR-T细胞与实体肿瘤作斗争的耐力是一个非常重要的问题，最终的目的是让 T细胞在注射到体内后，在肿瘤部位增殖并持续存在，直到肿瘤被消除。

IL7信号的特殊递送赋予 CAR-T细胞增加的存活率和耐受性

像所有T细胞一样，CAR-T细胞需要三种信号来维持细胞增殖。第一个信号由T细胞受体与肿瘤细胞表面的特异性抗原分子的结合提供，释放细胞杀伤能力。其次，T细胞需要共刺激信号来释放细胞增殖，并使T细胞分泌大量炎症因子，称为细胞因子。 这些细胞因子可以使其他免疫细胞加入战斗并提高免疫应答的整体效果。第三个信号需要维持细胞的长期存活，由细胞因子的特定亚群提供，且T细胞本身不能产生。

Shum说：“一旦CAR结合其靶抗原，CAR分子就被设计成同时激活T细胞中的信号1和2。不幸的是，但细胞通常缺乏提供细胞因子衍生的信号3，先前，已有研究表明IL7是T细胞增殖的关键，IL7结合T细胞表面上的IL7受体，引发第三信号。但挑战在于如何有效地将细胞因子信号传递给T细胞。在这项研究中，我们设计了一个战略来克服这一挑战。”

先前的研究试图通过直接注射来递送细胞因子以增强患者体内的T细胞活性，但是这种方法导致在治疗显示益处之前迅速出现毒性反应。另外，也有部分研究试图通过诱导肿瘤特异性T细胞分泌其自身的细胞因子来传递第三信号，但效果也都不尽人意。

Shum说：“我们提供第三种信号的方法是专注于细胞因子受体本身。我们通过基因工程改造了一种IL7受体(C7R)，它可以提供自主的第三信号，而不需要结合IL7，当这些CAR-T细胞通过与肿瘤细胞结合的CAR分子被信号1和2激活时，每个细胞也被来自工程IL7受体自身的第三信号选择性地增强。一旦CAR-T细胞接收到全部三种信号，它们就能够进行多次增殖并保持抗肿瘤活性。”

在进一步的实验中，研究人员在转移性神经母细胞瘤和原位胶质母细胞瘤的动物模型中比较了其CAR-T细胞的活性，包括经过IL受体修饰(共表达C7R的CAR-T细胞)和没有经过IL受体修饰的CAR-T细胞。结果发现，同样的剂量水平下，未经修饰的CAR-T细胞对抗肿瘤无效，而包含工程化IL7受体的CAR-T细胞能够持续消除已建立的肿瘤的能力。

另外，Rooney博士补充道，这种特殊的IL7信号的另一个优点是其能够使CAR-T细胞对免疫抑制性肿瘤环境更具抵抗力，战胜肿瘤是一个有压力的过程。当CAR-T细胞进入实体瘤时，它们被微环境包围，该微环境触发应激因子并激活细胞凋亡信号通路以抵消T细胞消除肿瘤的尝试。具有修饰的IL7受体的CAR-T细胞显示更少的细胞凋亡信号通路激活和增加的存活因子激活。我们认为这些是我们开发的CAR-T细胞有更好的耐力来持续抗肿瘤的一些原因。

Shum说：“总之，我们设计的IL7信号传递的特殊方法赋予了CAR-T细胞生存和耐力的所有益处，采用的是一种避免可能导致毒性的非特异性激活的包装方式。

针对多种临床前肿瘤模型，其团队开发的组成性信号传导C7R系统可提供有效的IL-7刺激CAR-T细胞，增加CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性，支持临床。

下一步工作，研究人员打算进行I期临床试验，旨在评估CAR.C7R T细胞疗法对患者的安全性和有效性。如果I期临床试验成功，那么这种修饰方法同样可以复制到其他CAR-T细胞研究中，用于其他类型的肿瘤和过继性细胞治疗的其他分支。

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参考出处：

https://blogs.bcm.edu/2018/05/15/special-delivery-of-il-7-signaling-makes-all-the-difference-for-car-t-cells-fighting-solid-tumors/

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0538