2018年5月16日/醫麥客 eMedClub/--自從上大學以後，Thomas Shum就一直想要從事癌症研究工作。隨着他在研究中取得的超前進展，Shum的研究興趣轉向了免疫療法。但他的母校沒有這方面的資源，因此他開始尋找其它能夠提供腫瘤免疫治療研究的機構。

之後Shum來到了貝勒醫學院(Baylor College of Medicine，免疫治療研究領域最具代表的地方)，開始在Cliona Rooney博士的實驗室內做研究。他表示非常幸運來到這裏，因爲Rooney博士和她的研究小組都是腫瘤免疫治療領域的領導者。”

Shum對CAR-T治療實體瘤的研究特別感興趣。衆所周知，目前，CAR-T細胞已經在治療白血病和淋巴瘤方面取得了顯著的效果，但這種方法在實體瘤方面尚未取得同樣的成功。因此，Shum想解決CAR-T細胞療法在治療實體瘤方面的一些缺陷。”

作爲德克薩斯州兒童醫院和休斯敦衛理公會醫院以及貝勒醫學院，細胞和基因治療中心血液學和腫瘤學兒科的教授，Rooney表示，如果想要有效的對抗實體瘤，CAR-T細胞則需要大量增殖並持續存在相當長的一段時間，但是我們的研究表明標準的CAR-T細胞並不能做到這一步。

Rooney實驗室和其他實驗室的多項研究結果表明，輸注後，針對實體瘤的CAR-T細胞在外周血中僅存在一小段時間，而這正是CAR-T細胞治療實體瘤的主要限制因素。因此提高CAR-T細胞與實體腫瘤作鬥爭的耐力是一個非常重要的問題，最終的目的是讓 T細胞在注射到體內後，在腫瘤部位增殖並持續存在，直到腫瘤被消除。

IL7信號的特殊遞送賦予 CAR-T細胞增加的存活率和耐受性

像所有T細胞一樣，CAR-T細胞需要三種信號來維持細胞增殖。第一個信號由T細胞受體與腫瘤細胞表面的特異性抗原分子的結合提供，釋放細胞殺傷能力。其次，T細胞需要共刺激信號來釋放細胞增殖，並使T細胞分泌大量炎症因子，稱爲細胞因子。 這些細胞因子可以使其他免疫細胞加入戰鬥並提高免疫應答的整體效果。第三個信號需要維持細胞的長期存活，由細胞因子的特定亞羣提供，且T細胞本身不能產生。

Shum說：“一旦CAR結合其靶抗原，CAR分子就被設計成同時激活T細胞中的信號1和2。不幸的是，但細胞通常缺乏提供細胞因子衍生的信號3，先前，已有研究表明IL7是T細胞增殖的關鍵，IL7結合T細胞表面上的IL7受體，引發第三信號。但挑戰在於如何有效地將細胞因子信號傳遞給T細胞。在這項研究中，我們設計了一個戰略來克服這一挑戰。”

先前的研究試圖通過直接注射來遞送細胞因子以增強患者體內的T細胞活性，但是這種方法導致在治療顯示益處之前迅速出現毒性反應。另外，也有部分研究試圖通過誘導腫瘤特異性T細胞分泌其自身的細胞因子來傳遞第三信號，但效果也都不盡人意。

Shum說：“我們提供第三種信號的方法是專注於細胞因子受體本身。我們通過基因工程改造了一種IL7受體(C7R)，它可以提供自主的第三信號，而不需要結合IL7，當這些CAR-T細胞通過與腫瘤細胞結合的CAR分子被信號1和2激活時，每個細胞也被來自工程IL7受體自身的第三信號選擇性地增強。一旦CAR-T細胞接收到全部三種信號，它們就能夠進行多次增殖並保持抗腫瘤活性。”

在進一步的實驗中，研究人員在轉移性神經母細胞瘤和原位膠質母細胞瘤的動物模型中比較了其CAR-T細胞的活性，包括經過IL受體修飾(共表達C7R的CAR-T細胞)和沒有經過IL受體修飾的CAR-T細胞。結果發現，同樣的劑量水平下，未經修飾的CAR-T細胞對抗腫瘤無效，而包含工程化IL7受體的CAR-T細胞能夠持續消除已建立的腫瘤的能力。

另外，Rooney博士補充道，這種特殊的IL7信號的另一個優點是其能夠使CAR-T細胞對免疫抑制性腫瘤環境更具抵抗力，戰勝腫瘤是一個有壓力的過程。當CAR-T細胞進入實體瘤時，它們被微環境包圍，該微環境觸發應激因子並激活細胞凋亡信號通路以抵消T細胞消除腫瘤的嘗試。具有修飾的IL7受體的CAR-T細胞顯示更少的細胞凋亡信號通路激活和增加的存活因子激活。我們認爲這些是我們開發的CAR-T細胞有更好的耐力來持續抗腫瘤的一些原因。

Shum說：“總之，我們設計的IL7信號傳遞的特殊方法賦予了CAR-T細胞生存和耐力的所有益處，採用的是一種避免可能導致毒性的非特異性激活的包裝方式。

針對多種臨牀前腫瘤模型，其團隊開發的組成性信號傳導C7R系統可提供有效的IL-7刺激CAR-T細胞，增加CAR-T細胞的持久性和抗腫瘤活性，支持臨牀。

下一步工作，研究人員打算進行I期臨牀試驗，旨在評估CAR.C7R T細胞療法對患者的安全性和有效性。如果I期臨牀試驗成功，那麼這種修飾方法同樣可以複製到其他CAR-T細胞研究中，用於其他類型的腫瘤和過繼性細胞治療的其他分支。

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參考出處：

https://blogs.bcm.edu/2018/05/15/special-delivery-of-il-7-signaling-makes-all-the-difference-for-car-t-cells-fighting-solid-tumors/

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0538