近日，Incyte 生物科技公司开发的一种免疫肿瘤药物在大型临床试验中被告失败。这个药物名为 epacadostat，可通过抑制吲哚胺 2,3 双加氧酶（IDO）来激活免疫系统，从而实现抗癌作用，原先被认为极有前景。

这个惊人的消息在制药行业很快引起了巨大反响，相继有三个公司分别取消、暂停了类似药物临床三期试验或下调了实验规模。这三个临床试验原本共招募了5000 多位晚期癌症患者。

这些公司称，这并不意味着他们从此放弃开发这类药物。但是这些临床试验的紧缩提示我们，新药和免疫检查点抑制剂的联用很大程度上反映了一种狂热，而这种狂热超过了理智和科学。来自德国海德堡大学的神经免疫学家 Michael Platten认为，IDO “被转化到临床试验的速度太快了，人们现在才开始意识到我们对它的了解还不够”。

图 | 一种上调 T 细胞活性的抗癌药物在最近的一场临床试验中宣告失败

一年前，IDO 抑制剂的未来还是很光明的。在 2017 年 6 月美国临床肿瘤学会上，学者报道 epacadostat 和免疫检查点抑制剂 Opdivo 联用后，40 位黑素瘤患者中有 25 位的肿瘤明显减小，这比 Opdivo 单用的效果好了近两倍。

epacadostat 的第二次临床试验中，63 位黑素瘤患者治疗效果也很明显。除此之外，epacadostat 对其他肿瘤也有一定抗肿瘤效果。

通常来说，临床二期试验规模较小，而临床三期试验规模大且呈随机双盲性，故后者更能反映药物在病人中的真实效果。但是 epacadostat 临床试验的结果看起来“很有力，“耶鲁大学的免疫肿瘤学家 Mario Sznol 说，他很希望该药能对患者有用。

然而，在Incyte主导的临床三期试验中，联用epacadostat和免疫检查点抑制剂的效果和单用免疫抑制点相比，并没有太大的区别。这项三期试验共有大约350位患者参与。Incyte生物科技的首席医疗官Steven Stein在叫停试验的电话会议上说：“我们很失望药物并没有起效。”

Incyte 生物科技以及其他研究中心的科研工作者们很受挫。这到底是因为 IDO 确实不是理想的靶点，还是因为 Incyte 生物科技开发的小分子药物不够成功，还是因为对症的肿瘤种类不对呢？Sznol说：“有很多原因都可能产生这种结果。”

Platten 认为我们对 IDO 的认知还很不够。我们不知道 IDO 到底是如何抑制免疫系统的，主要作用于哪种免疫细胞，甚至“ IDO 能削弱免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用”这个观点都值得怀疑。“临床上的证据非常有限” ,Platten 说。

当然，也可能完全是药物的问题，而不是靶点的问题。因为构效关系，一些 IDO抑制剂能和 AHR 结合，发挥 IDO 一样的效果，即抑制免疫系统。NewLink Genetics 报告，他们开发的药物确实会激活AHR，但是他们仍然相信这个药物的综合效果仍然是促进免疫应答的。Eli Lilly 和 Incyte 公司则宣称他们开发的药物不影响 AHR。

图丨相关公司原计划的临床试验项目

Eli Lilly公司肿瘤学全球发展和医疗事务高级副总裁Levi Garraway提及，在未来的临床试验中，他们将用分子标志分析法筛选患者，以招募最有可能对IDO抑制剂反应的受试者。在最近的一次会议中，芝加哥大学伊利诺斯分校的肿瘤免疫学家 Tom Gajewski 发现在 IDO 相关试验中，分子标志分析法的应用是明显滞后的。他补充道，这次 epacadostat 临床试验的失败，为科研工作者敲醒了警钟——开发联合疗法时要掌控每一个细节。但还有一些公司因为嗅到了商机，仅凭一点数据就大肆开发相关药物。Gajewsk 说：“制药公司都觉得应该立马行动，不然就落后了。”

Sznol 也同意这个观点，即制药公司在 IDO 抑制剂开发上太急于求成了。但他提醒到，也不要把 epacadostat 的失败看得太重。

“毫无疑问，有时候需要往这个行业泼点冷水。”他说，“但不能把热情都给浇灭了。一个阴性结果并不意味着以前取得的阳性结果都不对。”