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【新欄目】博士漫談介紹：

《眼健康管家》最新推出欄目博士漫談——彙集眼科行業一批高素質的專業人才，從自己的學習、工作角度解讀眼科行業的最新思路、技術以及發展方向。通過他們的描述，我們可以知道眼科的精英們在幹什麼，想什麼？他們如何看待當今的中國眼科和未來眼科的發展趨勢。
歡迎各位眼科精英參與我們的新欄目，爲讀者提供最新的眼科發展資訊。

概要：

青光眼是全世界第一位不可逆致盲眼病。

在接近400年曆史中，青光眼被醫生和病人等同於“高眼壓”。

然而最近20餘年國際學界正在經歷從青光眼定義、分類、發病機制、臨牀診療策略等諸多方面的深刻轉變。

我國各級基層眼科醫生和廣大患者羣體對此尚缺乏足夠的重視以及概念上的更新。本文將對青光眼“內涵”的演變進行一番梳理，以期協助基層眼科醫生及廣大患者更好地理解青光眼這一疾病，避免錯誤診療觀念。

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“青光眼”定義與內涵的轉變

青光眼是眼科學裏既古老又年輕的一個亞專科，1622年Richard Bannister醫生首先提出了“青光眼是眼壓升高相關的一種疾病”，之後數百年來眼科醫生和普羅大衆一直把青光眼與病理性高眼壓畫上了等號。然而最近20餘年，青光眼的定義、分類與核心內涵發生了比較深刻的轉變。

2016年最新一版美國眼科臨牀指南（PPP）對原發性開角型青光眼（POAG）的定義是這樣的：是成人的一種慢性、進行性視神經病變，其特徵是視網膜節細胞（RGCs）及其軸突的丟失。POAG在房角鏡下檢查，房角開放並且沒有繼發性改變（排除先天性/繼發性異常）。我們注意到眼壓淡出了POAG核心定義。POAG的核心內涵由“病理性高眼壓”轉化爲RGCs/軸突損害爲基礎的“特徵性視神經病變”。

這一內涵不僅適用於POAG，也適用於最新的原發性閉角型青光眼臨牀指南中可疑原發性房角關閉(PACS)-原發性房角關閉(PAC)-原發性閉角型青光眼(PACG)的病程演變，以及在一定程度上適用於各種類型的繼發性青光眼和發育性青光眼。共同理念是：具有“特徵性視神經病變”纔是青光眼。因此，青光眼的篩查、臨牀診斷、治療目標以及預後評估的重點由眼壓測量轉化爲特徵性視神經病變相關的結構/功能損害是否“進行性進展”的定量、動態檢測。

上述青光眼內涵和診療觀念的轉變在我國尚未得到充分重視和普遍接受，甚至在某些方面還存在比較廣泛、激烈的爭議，我們有必要針對這一主題進行比較深入的剖析與探討。尤其對於基層眼科醫生和廣大患者羣體，對青光眼認識的更新有助於正確臨牀診療和眼健康保健知識的普及。

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從視網膜神經生物學角度

認識“青光眼”本質

青光眼定義和內涵的演變源於我們對其發病機制研究的深入。雖然過去近100年基礎研究與臨牀研究積累了大量的研究證據和知識片段，但是我們對青光眼的發病機制的全景認知尚處於“盲人摸象”階段，尚未構建疾病完整的自然演變進程。

因此，今天的眼科醫生如何認識青光眼這一複雜疾病是一個很重大的挑戰，有必要對迄今爲止的研究證據進行深入剖析和考察，提出可以涵蓋已有研究證據與知識的理論體系、分期/分類與科學假說，分清哪些是我們已知的，哪些是未知的？未知的問題瓶頸在哪裏？

首先，我們需要明確幾個已知的重要結論或者科學的理論推理，因爲這幾個結論直接影響我們對青光眼的臨牀診療觀念的轉化，並且將深刻地影響未來對其發病機制深入研究的方向：

1. 我們確知青光眼的細胞病理學基礎是RGCs/軸突的丟失，視網膜是大腦的延伸，其本質屬於中樞神經系統神經元退行性疾病。由此延伸出幾個重要特徵：（1）青光眼本質是視網膜特定部位RGC細胞體/或者其軸突的損害，因此各種結構-功能檢測的缺損必然與視網膜解剖部位的損害具有一致性，這個是確診疾病或排除假陽性檢查結果的最重要標準；（2）POAG與衰老進程密切相關，發病率隨年齡增大而升高，年輕人少見。因此年輕人體檢發現眼壓正常/接近正常的輕度升高時（小於30mmHg）診斷POAG必須非常謹慎；（3）青光眼疾病進程中如果未經充分治療，RGCs/軸突退行性病變爲進行性發展，因此特徵性視神經病變結構/功能損害進展是確診POAG的“金標準”。如果存在“可疑”的杯盤比大、OCT或者視野異常，如果長期隨診中沒有進展，則是患者特徵性“視網膜指紋”，不是青光眼。

2. 根據已有的基礎研究科學證據，雖然我們尚無法重現POAG發病的完整自然病程，但是青光眼的發病機制可以劃分爲兩階段：（1）始動打擊階段，即原發性病因造成的RGCs/軸突損害；（2）RGCs/軸突始動打擊損傷後繼發的免疫炎症，造成的繼發性、進行性RGCs/軸突損害。這樣一個分期有助於我們梳理並清晰審視既往單一青光眼相關基礎研究的定位與意義，並且爲未來的研究理清方向。

3. 對於POAG發病機制我們需要從更廣闊的視角審視，即視網膜神經生物學角度看待青光眼的發病機制：RGCs生存於視網膜特定的神經生物學環境中，其周圍直接接觸的組分包括各種特殊免疫細胞、小膠質細胞（microglia）、星形膠質細胞、Müller細胞、毛細血管與血-視網膜屏障等；與RGCs軸突損害相關的環境組分除了上述成分，還包括脈絡膜-後睫狀血管系統、篩板結構、眼顱壓力梯度、腦源性神經營養/代謝因子逆向軸突轉運等。一方面，病理性眼壓升高到一定程度、維持一定時間可以造成視網膜節細胞或者其軸突的損害；另外一方面，上述RGCs/軸突密切接觸的任何組分發生病理改變，還包括RGCs本身的內在缺陷（如基因缺陷）等也可以導致臨牀青光眼，上述各個細節組分的細化機制有待未來5-10年基礎/臨牀研究的探索和突破。由此，我們可以進一步形象地概括青光眼發病機制：RGCs/軸突和其周圍微環境組分的病變是青光眼始動發病機制中“骨子裏”的因素；而病理性高眼壓是最重要的“外在”危險因素之一。在很多情況下，包括PAC/PACG、各種繼發性青光眼和發育性青光眼，持續的病理性高眼壓確實構成RGCs/軸突損害的始動機制。可以肯定的是：青光眼，包括其亞型，原發性開角型青光眼和原發性閉角型青光眼都不是單一疾病，而是多種病因各異疾病的“綜合徵”，伴隨我們臨牀/基礎研究的深化將實現基於“發病機制“的進一步詳細分類。

4. 基於視網膜神經生物學理論，聚焦RGCs/軸突原發始動打擊機制，可以構建青光眼的嶄新分類體系：（1）真正源於“病理性”眼壓絕對、相對、波動升高造成的青光眼。這是青光眼最古老的概念，也是導致至今對其定義、內涵演變爭論的根源。青光眼專科醫生在一定範圍、某種角度上是高眼壓/房水循環專家。病理性眼壓升高一定是房水循環某個環節出現病變，需要定位並找到病因，是原發性（如：TIGR基因突變造成小梁網異常蛋白沉積、PACS/PAC/PACG中瞳孔阻滯、高褶虹膜、房角粘連關閉、先天性房角結構發育異常等機制阻礙房水進入小梁網）還是繼發性（如：炎症細胞/蛋白、激素性青光眼中異常蛋白沉積、血細胞、血影細胞、小梁網水腫阻塞小梁網內部引流；新生血管膜、ICE增殖膜等遮蓋影響房水進入小梁網等，或者鞏膜上經脈壓力增高等；（2）“骨子裏”的眼壓不高或者輕度升高但是不足以造成RGCs/軸突損害的POAG。（3）病理性高眼壓爲病因的青光眼和骨子裏的青光眼可以合併存在，臨牀實踐中並不少見。

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如何理解降眼壓治療對青光眼治療有效

“青光眼”定義與內涵發生瞭如此深刻的轉變，眼壓不再是POAG的病因。但是，降眼壓是我們目前青光眼臨牀上唯一有效的治療措施。這是不是一個明顯的矛盾或者謬誤呢？

首先，對於真正源於房水循環異常，“病理性”眼壓絕對、相對、波動升高造成的青光眼，眼壓升高是病因，降眼壓治療是針對病因治療，當然有效。

這裏要強調：

1. 對於沒有“骨子裏”病變的高眼壓（尚未造成青光眼性視神經損害），我們要強調充分、及時降壓，避免RGCs/軸突損害的發生或進展。

典型的臨牀實例，如眼外傷/炎症/玻璃體視網膜手術/角膜移植手術等繼發的高眼壓；原發性房角關閉，尤其是急性房角關閉危象造成的高眼壓。此時眼壓與炎症常常互爲因果，應該強調我們要採取充分的降眼壓措施（包括必要時的前房/玻璃體腔穿刺和放液），這類病人不應該在眼科醫生診療過程中發生視神經病變或者視神經病變進展；

2. 各種發育性青光眼即使眼壓正常或接近正常（由於眼球形態/眼軸延長等代償機制造成），也需要及時確診並手術，遠期預後會更好。

其次，對於眼壓始終正常或者接近正常，不足以導致RGCs/軸突損害的“骨子裏”的POAG患者，如何理解降眼壓治療的臨牀療效？理論假說主要有兩個方面：

1.降眼壓類似ICU心腦急救過程中低溫療法的神經元保護作用，減少RGCs/軸突的代謝和能量消耗，減少周圍組織的免疫炎症破壞作用；

2. 降眼壓。尤其是降到“更低”的水平，改變篩板和視神經內軸漿流轉運的解剖立體構相與生物力學性質，從而解除了“骨子裏”POAG發病機制中與神經營養因子軸漿流轉運有關的障礙。

上述理論假說有部分實驗室證據，也將是未來青光眼機制研究的重要方向。伴隨着近年視網膜RGCs成像分析/代謝功能分析，篩板/軸漿流轉運的直接成像分析，青光眼機制研究有望獲得突破。

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“青光眼”定義與內涵的轉變

對科研工作指導意義

POAG發病機制理論分類爲RGCs/軸突始動打擊（原發性機制）與繼發性損害構成了我們認識青光眼的一條主幹（“龍骨”），不僅幫助我們理清青光眼相關基礎研究的意義與定位，更重要的是針對這一“原發損害-繼發損害”的構架，將是未來修訂臨牀青光眼診療的根本依據，並指導更深入的基礎研究/臨牀研究。在當前POAG原發始動損害機制研究尚未獲得突破的背景下，需強調對繼發損害的診斷與治療，其中RGCs和/或其軸突（篩板區域和軸漿流轉運的檢測）的結構、功能的新型影像學檢測技術是突破的關鍵。

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從臨牀角度，青光眼與眼壓的關

1950年代開始我們曾經認爲病理性眼壓絕對、相對或者波動性升高是造成青光眼發病的唯一始動打擊（即原發性機制和病因）。

然而大量的臨牀和科研證據顯示這樣認識過於簡單，無法合理解釋諸多臨牀病例和基礎研究結果。於是我們用盡洪荒之力試圖證明某些假說可能性，例如是否睡眠中眼壓存在異常（呼吸暫停綜合徵的影響）；是否已有眼壓測量方法本身存在系統性缺陷，需要發展更“精準”的眼壓測量方法（比如介入式測量）等等。

始於30餘年前，青光眼核心定義發生轉變，開始強調“青光眼是特徵性的視神經病變，眼壓是重要的危險因素”。眼壓升高無疑可以造成RGCs/軸突原發性損害，然而POAG定義與內涵的演變背後的基礎研究/臨牀研究證據顯示眼壓升高不是POAG發病的病因，無數臨牀和基礎研究證據展示非眼壓因素在RGCs/軸突原發損害中起到重要作用，如POAG易感基因、視網膜血管因素和生活習慣等等。

最近一些年的POAG流行病學研究顯示：

歐美白人正常眼壓青光眼佔POAG的60%左右，而這一比例在亞洲人中更高，達到80%以上。伴隨着城市化、工業化的發展，不僅在歐美，在亞洲主要發達國家城市正常眼壓POAG是最主要的青光眼類型，針對青光眼“骨子裏”發病機制的研究是當前基礎研究的重要前沿熱點和未來研究的重點方向。

對於正常人中青年人眼壓升高且升高到一定程度、維持一定時間可以造成RGCs/軸突損害，導致青光眼性視神經病變。從臨牀經驗中，例如眼外傷或玻璃體視網膜手術後，如果眼壓輕中度升高，20-30mmHg，對正常中青年人的眼睛一般不會造成青光眼性視神經病變；眼壓達35-40mmHg，可能在2周內造成視神經病變；眼壓達45-50mmHg，可以在1周內造成視神經病變；50mmHg以上眼壓則可能在幾天甚至24小時內造成青光眼性視神經病變的顯著進展。不同年齡患者對病理眼壓升高的程度耐受能力不同，這與RGCs/軸突對眼壓耐受程度不同相關：年齡越大對眼壓耐受性越小。例如25mmHg眼壓對25歲正常年輕人一般不會造成視神經損害，但是對75歲的老人家就可能造成青光眼性病變。另外一方面，當眼壓始終正常或者僅僅輕度升高並不足以導致正常人（尤其是年輕人）RGCs/軸突損害時，，“骨子裏”的發病機制可能起到更重要的作用，臨牀中即“正常眼壓青光眼（NTG）”。

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“青光眼”定義與內涵的轉變

對臨牀診療的實踐指導意義

當前青光眼臨牀診療的重心在於青光眼性視神經病變的結構/功能損害的檢測，而不能侷限於眼壓升高的監測。尤其是在眼壓正常或者輕度升高，或者青光眼性視神經病變的結構/功能損害不完全一致，損害不典型或者不確切的時候，定量追蹤和進展分析視神經病變的進展成爲青光眼確診的關鍵。

我們實際臨牀工作中經常遇到以下幾個場景，伴隨着“青光眼”內涵理解的轉變，我們臨牀診療的思維可能需要做出某些調整，避免誤診、誤治。

1.一個25歲年輕人，反覆檢查眼壓最高25mmHg，視神經正常（盤沿完整、光學相干斷層（OCT）和視野（VF）沒有缺損）。這類患者可能被誤診爲青光眼，開始藥物治療，部分患者藥物治療效果不好，甚至進行了濾過手術。單純眼壓升高沒有視神經病變，需要查找眼壓升高的測量原因或者病因，青光眼的確診重點在於密切追蹤青光眼性結構/功能的進展性損害，只有出現了進行性損害才能診斷“青光眼”，並開始治療。
2.一個25歲年輕人，雙眼近視4.00D，眼壓正常或者25mmHg，體檢發現杯盤比（C/D）比值大，門診檢查OCT陽性結果（紅色OCT），但是反覆檢查（24-2、10-2）視野正常，無赤光檢查無神經纖維層（NFL）損害。這類患者可診斷爲“青光眼待排”。青光眼性視神經損害一定是C/D比增大與局部盤緣變窄/缺失、對應部位視盤周圍NFL或者黃斑區RGC-ICL複合體缺損、視野損害完全對應，因爲上述檢查結果彰顯的是疾病涉及到的同一區域的RGCs/軸突損害。目前OCT的“正常數據庫”並沒有針對近視度數和視盤傾斜程度等重要因素進行分層，單純一次的“紅色OCT”不能輕易給出“青光眼”診斷，確診關鍵仍在於連續性定量追蹤，發現結構/功能損害進展。
3. 一個25歲年輕人，雙眼近視4.00D，體檢發現雙眼C/D=0.8，反覆多次檢查眼壓始終正常但是盤沿、視野和OCT都有可疑損害表現，且對應視網膜損害部位完全一致。對於此類患者，應根據損害程度是否滿足國際診療指南的標準，做出確診或者高度懷疑青光眼的診斷。
4. 青光眼確診後進行藥物、激光或者濾過手術治療後眼壓18mmHg。青光眼確診並開始治療後是全新的起點。一方面要重視國內外指南對於“靶眼壓”的經驗性設定，治療根據視神經病變程度達到靶眼壓目標；另外更重要的一方面是在新的青光眼PPP背景下充分重視“青光眼視神經病變”的本質，治療後眼壓“正常”不是終點，將“特徵性視神經損害”的結構改變（OCT）和功能改變（VF）連續性追蹤和定量檢測作爲臨牀診療的核心。治療是否充分，眼壓是經驗型參考，唯一可靠的指標是青光眼結構/功能損害沒有進展，否則需要補充治療。
5.原發性開角型青光眼（POAG）是一個和衰老相關的神經元退行性疾病，絕大數患者在疾病早中期的時候完全沒有臨牀症狀。疾病隱匿進展，往往在患者發現視野損害或者視力下降而就診時疾病已經存在10-20年。因爲青光眼造成視網膜神經元損害不可逆，而且越晚期治療疾病進展的控制越不理性，因此強調早期篩查，早期確診和早期治療的重要性。原發性閉角型青光眼（PACG）的發生與晶狀體隨年齡老化的逐漸增厚關係密切，在疾病早期患者可能有間斷髮作的眼脹/眼痛，尤其是在傍晚、燈光暗淡，瞳孔散大的情況下。建議40歲以上成年人每1-2年到眼科專科醫院進行健康體檢排除青光眼（POAG+PACG）。

範志剛教授, 研究員、副主任醫師、博士生導師，現任中山大學中山眼科中心青光眼中心副主任和國家重點實驗室大PI。曾在哈佛大學醫學院眼科學、神經科學和免疫學系工作10餘年，任哈佛醫學院講師和哈佛醫學院貝絲-以色列醫學中心高級研究員（PI），獲JDRF高級研究獎。作爲臨牀科學家（Clinician Scientist），重點致力於應用基礎研究的工具和方法學（遺傳學、免疫學、生物信息學、分子生物學和幹細胞生物學等）系統性地探索青光眼的發病機制與臨牀瓶頸問題。重視國際合作與交流，密切結合青光眼學科最新觀念與進展指導其超早期診斷與個體化診療；擅長各種類型青光眼及其併發症的診斷與治療，對各種複雜青光眼手術以及青光眼-白內障聯合手術具有一定的經驗。

【編者】本文是由範志剛博士親自撰寫，主要是針對一些基層的眼科醫生或廣大的青光眼患者的一篇深度科普文章。從理論上介紹了青光眼最新的研究進展，糾正目前大部分讀者將高眼壓和青光眼疾病等同的一種傳統看法。從病理到病例的分析，讓我們對青光眼有了一個全新的認識。

文：範志剛教授

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