1363年7月19日，朱元璋和陳友諒在鄱陽湖展開了一場大戰。朱元璋的部隊一上來便不由分說地對敵人開火放炮，在鄱陽湖上掀起層層巨浪。由於陳友諒的舟船多體型巨大，朱元璋的大炮瞄起來非常容易，不一會兒，陳友諒的數艘戰船便被擊中，燃起了大火。鄱陽湖的水被熊熊火光映紅，陳友諒被打了個猝不及防，他的士兵被一批批地轟擊入水，沒過多久，就損失了上千將士。

朱元璋眼見自己佔了上風，非常高興，又藉着水面急 風，接連燒燬陳友諒20多艘戰船。陳友諒焦躁不已，要人重點進攻徐達所在的戰船，可這一計劃卻被朱元璋察覺，進攻徐達的戰船被紛紛擊退。陳友諒的大將張定邊又率船攻打朱元璋所在的戰船，遭到朱元璋軍的奮勇抵抗，久攻不成，張定邊自己反倒被流箭擊中，負了重傷。

7月21日，雙方直打到黃昏也沒分出勝負，只好鳴金收兵，來日再戰。第二天一早，朱元璋在安排陣勢時，遠遠地就看到了陳友諒那排列整齊的戰船，十分驚詫。陳友諒的戰船本來就大，單單將一艘船拿出來，就能夠讓朱元璋的水軍倒吸一口涼氣。現在，陳友諒又將成百上千的船連在一起，擺在朱元璋面前，就像在朱元璋的大軍前面放了一座"船山",一座偌大的"水上城堡"。如果朱元璋再像前一天那樣，採取"接近敵船，發起進攻"的戰術，就只會被陳友諒的"船山"壓垮。因爲朱元璋的戰船多是一些小舳板，就算一艘接一艘地撞在"船山"上，都不會給"船山"帶來多大損失。

22日的水戰，陳有諒在一開始便把握主動，朱元璋的小舳板船隊只能茫然地應對大如怪獸的敵人。朱元璋懷着焦急的心情帶着諸將登上康郎山，思考着攻打陳友諒的辦法。突然他想到了三國時期的赤壁之戰。

於是，朱元璋改變了作戰方法，號令所有戰船都裝滿火器弓弩，然後向陳友諒的"船山"發動火攻。遺憾的是，7月的鄱陽湖風平浪靜，沒有風助火勢，朱元璋的火攻並未給陳友諒帶來多大傷害。不僅如此，由於開戰之後，朱、陳的船隻相距較近，在縱火燒陳友諒的戰船時，朱元璋的戰船也不可避免地着起了大火。這天，天快黑的時候，陳友諒的"船山"狠狠地壓制住朱元璋的大軍，常遇春、俞通海的船隊都被打得七零八落，朱元璋還險些被陳友諒抓去當了俘虜。

朱元璋在諸將的保護下，逃上了康郎山。山下則是陳友諒密密麻麻的大軍，他們都已經殺紅了眼，呼號着要帶着朱元璋的腦袋去邀功。

朱元璋再次出現在戰船下的時候，依舊威風凜凜。倒是陳友諒看着不屈不撓的朱元璋竟有些發懵。

陳友諒的弟弟陳友仁見朱元璋土氣依舊，便向陳友諒請命，要去殺朱元璋的大將常遇春，他堅信，常遇春一死，朱元璋就會軍心大亂。陳友諒同意了，撥給了他500艘快船。

陳友仁率領500艘船，不可一世地向常遇春開去。常遇春倒也不慌不忙，馬上命令自家船隊分開，從不同|方向對陳友仁進行還擊。考慮到陳友諒軍的大船前不久剛剛遭受火攻，對火攻存在心理陰影，常遇春又用硫磺、火藥填滿數只小船，然後又讓數十名士兵架着這些火船迅速駛向陳友仁的船隊。

陳友仁在進攻常遇春時，採取的是和他哥哥一樣的戰術——將所有船都用鐵索連在一起，但他的運氣卻不如哥哥好。他信心十足地駕駛龐大的船隊壓向常遇春，卻不料在半途中擱了淺，只能眼睜睜地看着常遇春的火船朝自己撞來，想躲，四周卻是茫茫湖水，想攻，船隊又不聽使喚。他絕望地發現自己唯一能做的，就是待在湖中央，做常遇春的靶子。

常遇春的火船隊很快就開到了陳友仁的面前，陳友仁下令對火船射箭，想射死駕船的士兵，可箭大多射到了船上的稻草中。火船隊上的士兵點燃了船裏的硫磺，這些小船就在陳友仁的"船山"腳下爆炸，將偌大的"船山"變成了一片"火山"。災難來得太突然了，陳友仁來不及做任何防備，渾身上下便燃起了大火，最後，竟被活活燒死。

陳友諒得知弟弟的死訊，再加上一下子損失了數百艘戰船，不得不轉攻爲守，只守不出。

士氣驟降，陳友諒懷疑自己是否能在鄱陽湖和朱元璋打一場持久戰。陳友諒打算從朱元璋的陣勢中新出一道口子，殺回武昌，先休整軍隊，再和朱元璋一較高下。

朱元璋下令一路追擊。在接下來的戰鬥中，陳友諒都打得非常辛苦，陳友諒的親信們自忖跟隨他不免前途渺茫，便萌生了叛陳投朱之心，不少大將都偷偷摸摸地歸降了朱元璋。

陳友諒的日子一天比一天難過，他變得焦躁不安，竟然用虐殺戰俘的方式來安慰自己。而朱元璋在得知陳友諒對戰俘大開殺戒後，則故意釋放了自己營中的戰俘，並對受傷戰俘予以厚待。沒有士兵不厭倦戰爭，陳友諒的士兵見朱元璋仁厚而陳友諒殘暴，都愈發覺得朱元璋更具備天下明 主的素質，他們爲陳友諒作戰的決心遠不如鄱陽湖大戰伊始那樣強烈。

陳友諒明白大勢已去，他收整殘兵爲撤退做準備。

由於朱元璋在出兵鄱陽湖前已經將他的幾條重要退路封死，無奈之下，陳友諒只能從鄱陽湖的南湖嘴經長江，返回武昌。而朱元璋偏又再次設下埋伏，陳友諒一行剛在湖口露面，就遭到了朱元璋的迎頭痛擊。陳友諒帶着一些親信，好不容易透到安徽宿松縣的江口，剛喘了口氣，就又看到了朱元璋的部隊。朱元璋在劉基的幫助下，充分考慮了陳友諒可能選擇的各種逃亡路線，並早早地在一些關鍵地方設下埋伏。朱元璋非常清楚，鄱陽湖之戰的目標是消滅陳友諒，所以，他的戰場絕不可以侷限在鄱陽湖一處。

陳友諒上天無路、遁地無門，慌亂中被朱元璋的弓箭手射中。箭從他的眼睛裏射入，直穿大腦，一下便要了他的性命。鄱陽湖水戰，因陳友諒的死正式結束。鄱陽湖一役後，偌大的中國已經沒有誰有實力和朱元璋競爭了。