编译丨赤贞

热休克蛋白90（Heat shock protein 90, Hsp90）是人体中含量最丰富的蛋白之一，细胞内每百个蛋白中就有1-2个由Hsp90构成。热休克蛋白家族在动物、植物乃至真菌中均高度保守，其名称可追溯到上世纪80年代——当时的科学家们第一次观察到，细胞在应激原特别是环境高温的诱导下会显著上调一组蛋白的表达水平，因此将其命名为热休克蛋白【1】。

在过去的几十年中，科学家们逐渐发现了Hsp90的一系列功能：作为蛋白分子伴侣，Hsp90帮助其他蛋白正确折叠；在细胞应激的情况下维持这些蛋白的稳定；帮助降解细胞内受损的或错误折叠的蛋白等等。如此多样的功能使得Hsp90成为细胞中维持蛋白稳态的一个关键掌控分子。

近日，比利时神经科学家Patrik Verstreken的研究团队在Molecullar cell上在线发表了题为Hsp90 Mediates Membrane Deformation and Exosome Release的研究论文。该研究发现了Hsp90蛋白作为分子伴侣之外的全新功能：Hsp90除了作为蛋白分子伴侣外，还可以与细胞质膜融合、促进后者变形，从而刺激外泌体释放。Hsp90蛋白的这一功能为治疗癌症和神经退行性疾病提供了新的思路。

膜变形及外泌体释放

Patrik Verstreken教授及其团队发现，Hsp90能够辅助外泌体的释放，且该功能与Hsp90的分子伴侣功能相互独立。外泌体是在包裹着囊泡的小体在和细胞膜融合后，从细胞中释放出来的囊泡性结构，其内常常包裹着信号分子或毒性蛋白。

论文的共同第一作者，Verstreken研究团队的Chun-Yu Wang博士解释，“我们的实验应用果蝇来展示Hsp90能够结合并改变细胞膜的结构。该活性涉及到Hsp90内部一个在进化中高度保守的两性螺旋结构，该结构能够与细胞膜直接互作、刺激包裹囊泡的小体与细胞质膜的融合，从而促进外泌体的释放。”

Elsa Lauwers补充，这一作用是受到调控的：“Hsp90蛋白以二聚体形式发挥作用，这使得其结构要么处于开放、要么处于关闭状态（下图）。使得蛋白得以稳定在开放状态的突变或药物能够使细胞膜变形、释放出外泌体，而稳定在关闭状态的蛋白则阻止了两者的发生。”

Hsp90二聚体构象的变化

神经退行性疾病及癌症的治疗

Patrik Verstreken教授认为，这些发现对多种神经退行性疾病均有启示。“外泌体对细胞间的信号转导十分重要，但这些囊泡易被毒性蛋白如阮病毒、α-突触核蛋白或tau蛋白操纵，从而导致疾病在整个大脑的扩散。”阮病毒作为毒性蛋白，导致遗传性脑部疾病如亚急性海绵状脑病（或称疯牛病）；α-突触核蛋白或tau蛋白的聚积则导致帕金森和阿尔兹海默症。因此，更好的理解外泌体的释放机制有助于为这些领域中的药物研发提供思路。

由于Hsp90的主要功能是辅助蛋白稳定的蛋白分子伴侣，因此，Hsp90也能够维持某些影响癌症生长的蛋白的稳定，这是目前Hsp90抑制剂被用于癌症疗法的研发中的主要原因【2】。Patrik Verstreken团队的研究发现，Hsp90抑制剂中的一部分能够阻止外泌体的释放。

“我们发现部分目前为临床应用而研发的Hsp90抑制剂事实上也能够抑制外泌体的释放。因此，我们的工作也许可以指示这些药物的潜在应用，及其可能产生的毒副作用。”

参考文献：

1. Pearl, L.H. Review: The HSP90 molecular chaperone-an enigmatic ATPase. Biopolymers, 2016. 105, 594–607

2. Jhaveri, K., et al. Heat shock protein 90 inhibitors in the treatment of cancer: current status and future directions. Expert Opin. Investig. Drugs, 2014.23, 611–628

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