編譯丨赤貞

熱休克蛋白90（Heat shock protein 90, Hsp90）是人體中含量最豐富的蛋白之一，細胞內每百個蛋白中就有1-2個由Hsp90構成。熱休克蛋白家族在動物、植物乃至真菌中均高度保守，其名稱可追溯到上世紀80年代——當時的科學家們第一次觀察到，細胞在應激原特別是環境高溫的誘導下會顯著上調一組蛋白的表達水平，因此將其命名爲熱休克蛋白【1】。

在過去的幾十年中，科學家們逐漸發現了Hsp90的一系列功能：作爲蛋白分子伴侶，Hsp90幫助其他蛋白正確摺疊；在細胞應激的情況下維持這些蛋白的穩定；幫助降解細胞內受損的或錯誤摺疊的蛋白等等。如此多樣的功能使得Hsp90成爲細胞中維持蛋白穩態的一個關鍵掌控分子。

近日，比利時神經科學家Patrik Verstreken的研究團隊在Molecullar cell上在線發表了題爲Hsp90 Mediates Membrane Deformation and Exosome Release的研究論文。該研究發現了Hsp90蛋白作爲分子伴侶之外的全新功能：Hsp90除了作爲蛋白分子伴侶外，還可以與細胞質膜融合、促進後者變形，從而刺激外泌體釋放。Hsp90蛋白的這一功能爲治療癌症和神經退行性疾病提供了新的思路。

膜變形及外泌體釋放

Patrik Verstreken教授及其團隊發現，Hsp90能夠輔助外泌體的釋放，且該功能與Hsp90的分子伴侶功能相互獨立。外泌體是在包裹着囊泡的小體在和細胞膜融合後，從細胞中釋放出來的囊泡性結構，其內常常包裹着信號分子或毒性蛋白。

論文的共同第一作者，Verstreken研究團隊的Chun-Yu Wang博士解釋，“我們的實驗應用果蠅來展示Hsp90能夠結合並改變細胞膜的結構。該活性涉及到Hsp90內部一個在進化中高度保守的兩性螺旋結構，該結構能夠與細胞膜直接互作、刺激包裹囊泡的小體與細胞質膜的融合，從而促進外泌體的釋放。”

Elsa Lauwers補充，這一作用是受到調控的：“Hsp90蛋白以二聚體形式發揮作用，這使得其結構要麼處於開放、要麼處於關閉狀態（下圖）。使得蛋白得以穩定在開放狀態的突變或藥物能夠使細胞膜變形、釋放出外泌體，而穩定在關閉狀態的蛋白則阻止了兩者的發生。”

Hsp90二聚體構象的變化

神經退行性疾病及癌症的治療

Patrik Verstreken教授認爲，這些發現對多種神經退行性疾病均有啓示。“外泌體對細胞間的信號轉導十分重要，但這些囊泡易被毒性蛋白如阮病毒、α-突觸核蛋白或tau蛋白操縱，從而導致疾病在整個大腦的擴散。”阮病毒作爲毒性蛋白，導致遺傳性腦部疾病如亞急性海綿狀腦病（或稱瘋牛病）；α-突觸核蛋白或tau蛋白的聚積則導致帕金森和阿爾茲海默症。因此，更好的理解外泌體的釋放機制有助於爲這些領域中的藥物研發提供思路。

由於Hsp90的主要功能是輔助蛋白穩定的蛋白分子伴侶，因此，Hsp90也能夠維持某些影響癌症生長的蛋白的穩定，這是目前Hsp90抑制劑被用於癌症療法的研發中的主要原因【2】。Patrik Verstreken團隊的研究發現，Hsp90抑制劑中的一部分能夠阻止外泌體的釋放。

“我們發現部分目前爲臨牀應用而研發的Hsp90抑制劑事實上也能夠抑制外泌體的釋放。因此，我們的工作也許可以指示這些藥物的潛在應用，及其可能產生的毒副作用。”

參考文獻：

1. Pearl, L.H. Review: The HSP90 molecular chaperone-an enigmatic ATPase. Biopolymers, 2016. 105, 594–607

2. Jhaveri, K., et al. Heat shock protein 90 inhibitors in the treatment of cancer: current status and future directions. Expert Opin. Investig. Drugs, 2014.23, 611–628

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