本文原載於《中華結核和呼吸雜誌》2018年第3期

黃甲綜合徵(yellow nail syndrome，YNS)是一種很罕見的臨牀綜合徵，典型的YNS三聯徵包括黃甲、淋巴水腫以及呼吸系統疾病；瀰漫性支氣管擴張、複發性胸腔積液是常見的呼吸系統受累的表現。雖該病罕見，但其在呼吸系統受累時的臨牀表現卻是呼吸內科的常見情況，爲提高對該病的認識，現報道我院呼吸科診治的2例不同臨牀亞型的YNS，並結合相關文獻分析如下。

典型病例

例1 男，60歲，因"咳嗽、咳痰8年，加重伴活動後氣短1年"於2016年12月6日就診。患者8年前出現上呼吸道感染後咳嗽加重，伴有黃白痰、黃綠色痰，多次外院就診，胸部CT示雙肺多發支氣管擴張及支氣管炎、雙肺多發支氣管擴張及肺部感染等(未見CT片，具體不詳)，經抗感染治療後(頭孢類抗生素、左氧氟沙星等)咳嗽減輕、痰色變淺、痰量變少；無咯血及胸痛。1年前在上述症狀加重時出現活動後氣短，平地較快行走>1 km或步行上>2層樓即出現呼吸困難，在抗感染治療後上述症狀有所減輕，但日常生活部分受限，爲進一步診療就診我院。既往史：雙手所有指甲變厚、變爲晦黃色已20年，指甲生長緩慢，2～3個月修剪一次；因疑診"甲癬"曾多次至當地皮膚科就診，完善系列檢查無明確的真菌感染證據，曾給予食醋浸泡、外用抗真菌藥等均無效(具體不詳)。個人史：無煙酒嗜好；不養寵物。體檢：生命體徵平穩，自然狀態下指測氧飽和度(SPO2)爲94%，雙手指甲增厚，呈黃色，色澤晦暗(圖1)。未見杵狀指，淺表淋巴結未觸及腫大，心臟、腹部未見異常，雙肺散在溼囉音，未聞及幹鳴音，雙下肢不腫。系列輔助檢查：血常規、尿常規、血生化、ESR、免疫球蛋白(Ig)定量、總IgE均正常：超敏C反應蛋白(hsCRP)爲9.2 mg/L；抗核抗體(ANA)18項、類風溼因子、抗瓜氨酸抗體、抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)均(－)。痰培養：大量銅綠假單胞菌，可見厚莢膜。肺功能：FEV1/FVC爲67.3%，FEV1爲2.2 L，佔預計值%爲61.7%，給予沙丁胺醇後FEV1爲2.07 L，佔預計值%爲57.9%，變化率爲－6.2%；TLC爲6.66 L，佔預計值%爲119.6%，RV/TLC爲53.4%；DLCO爲7.3 mmol·min－1·kPa－1，佔預計值%爲72.3%；提示爲不可逆性阻塞性通氣功能障礙、彌散功能下降。2016年12月7日胸部高分辨率CT(HRCT)示雙下肺、右中葉及左舌葉分佈爲主的支氣管壁增厚、管腔擴張，部分呈現"樹芽徵"，病變符合"支氣管擴張"(圖2，圖3)。診斷考慮瀰漫性支氣管擴張、YNS可能性大，根據痰培養的藥敏試驗結果給予頭孢他啶(2 g，1次/8 h靜脈滴注)＋阿米卡星(600 mg，1次/d靜脈滴注)，7 d後改爲左氧氟沙星(500 mg，1次/d，7 d)後症狀明顯改善，並建議患者：(1)儘量避免受涼感冒；(2)後續口服克拉黴素250 mg 2次/d ，療程3～6個月。2017年4月患者來門診隨診：近半年來病情相對平穩，未曾靜脈注射抗生素；日常活動量基本不受限。

例2 男，76歲，因"咳嗽、咳痰、氣短3年，加重5個月"於2017年6月13日就診。患者於2014年10月無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，爲白色泡沫狀痰，每日數十口，伴間斷呼吸困難，但能步行上3層樓，無發熱、胸痛及咯血。同期由家人發現患者指甲增厚、變黃，無光澤。遂就診當地醫院，胸部CT示雙肺肺氣腫、雙肺紋理增粗及多發"樹芽徵"、雙側胸腔積液、少量心包積液。考慮"肺部感染"，給予頭孢唑肟抗感染及止咳、利尿治療，患者咳嗽、咳痰有所減輕，但呼吸困難無變化。此後2年內患者仍有咳嗽、咳痰、氣短等不適，但未規律診治。2017年1月起呼吸困難逐漸加重，步行10 m即感明顯氣促；並出現明顯的雙下肢水腫。在當地醫院查血、尿常規未見異常；氨基末端腦鈉肽前體(NT－proBNP)爲263 ng/L；ESR爲20 mm/1 h；2017年1月8日胸部CT(圖4，圖5)見雙側中～大量胸腔積液(左側爲著)，左下肺侷限性不張；心包侷限性增厚。2017年1月16日行胸腔穿刺置管引流(雙側)，共引流出約5 000 ml淡黃色微混胸腔積液，胸腔積液常規示有核細胞爲1 600×106/L，單個核細胞爲78%；胸腔積液生化檢查示葡萄糖爲7.17 mmol/L，總蛋白爲2.53 g/L(同期血清總蛋白爲77.5 g/L)，腺苷脫氨酶(ADA)爲7.8 U/L。給予頭孢類抗生素抗感染及積極利尿治療後，患者胸悶、憋氣消失，咳嗽、咳痰同前；期間曾請皮膚科會診，並行相關化驗除外"甲癬"後給予口服維生素E，但指甲外形無明顯變化。出院後繼續口服利尿治療。2017年5月因下肢水腫、呼吸困難加重再次在當地醫院住院，曾再次胸腔穿刺置管引流約5 000 ml淡黃色胸腔積液(具體不詳)。目前患者仍有咳嗽、咳白痰，步行數百米即有呼吸困難，生活部分自理。無發熱，無胸悶及咯血，爲進一步治療於2017年6月29日收住我院呼吸內科病房。既往史：高血壓多年，間斷口服降壓藥物，未規律監測血壓(具體不詳)；20餘年前左下肢外傷後脛骨骨折(未手術)；個人史、家族史無殊。入院體檢：血壓146/78 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，指測氧飽和度(SPO2，靜息不吸氧)爲94%，指/趾甲暗黃、不透明，部分甲增厚、甲弧影消失(圖6，圖7)；左側(後正中線旁開3 cm)第5肋以下、右肩胛下角線7肋間以下叩診呈濁音，雙下肺呼吸音減低至消失，雙肺未聞及乾溼性囉音。心臟體檢及腹部體檢未見異常，雙下肢遠端皮膚色素沉着，雙下肢中度可凹性水腫。入院後給予雙側胸腔診斷性穿刺留取胸腔積液化驗，並於左側胸腔置管引流淡黃色胸腔積液2 300 ml，並完善系列輔助檢查：血常規、尿常規、血生化(－)[總蛋白爲59 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)爲226 U/L]，ESR爲14 mm/1 h，hsCRP爲11.3 mg/L，1，3－β－D－葡聚糖試驗(G試驗)、結核感染T細胞斑點試驗(T－SPOT.TB)陰性，補體、類風溼因子、免疫球蛋白(Ig)未見異常。胸腔積液化驗：胸腔積液常規：白細胞爲495×106/L，單個核細胞佔96%，多個核細胞佔4.0%；胸腔積液生化：總蛋白爲3.7g/L，葡萄糖爲6.7 mmol/L，ADA爲7.3 U/L，LDH爲130 U/L，甘油三酯爲0.07 mmol/L；胸腔積液乳糜試驗(＋)；胸腔積液細菌塗片、真菌塗片、抗酸染色均(－)。肺功能(2017年6月22日)：FEV1/FVC爲62.47%，FEV1爲1.47 L，佔預計值%爲49.7%，給予沙丁胺醇後FEV1爲1.66 L，佔預計值%爲56.2%，改善率爲13%；TLC爲4.35 L，佔預計值%爲60.9%，RV/TLC爲43.46%，DLCO爲5.63 mmol·min－1·kPa－1，佔預計值%爲53.3%，提示爲混合性通氣功能障礙、彌散功能下降，支氣管舒張試驗陰性。上下肢淋巴管顯像示左上肢淋巴引流稍延緩，下肢淋巴水腫，均未見明確乳糜胸徵象。引流胸腔積液後於2017年6月23日複查胸部HRCT可見右側中等量胸腔積液，左下肺多發支氣管壁增厚、管腔擴張，部分呈現"樹芽徵"；散在斑片影(圖8)。考慮YNS可能性大，給予維生素E膠丸、呋塞米及螺內酯口服；並與患者及家屬充分溝通後於2017年6月26日加用醋酸奧曲肽0.1 mg，1次/8 h，皮下注射；同時積極利尿，每日體重下降約0.5 kg，雙下肢水腫明顯改善並於2017年6月29日出院。出院後患者無明顯不適，2017年7月3日起奧曲肽加量至0.2 mg，1次/8 h，皮下注射，過程順利。2017年7月22日來門診隨診：患者自出院後未再胸腔穿刺引流胸腔積液，日常活動自理，無明顯呼吸困難；雙下肢無明顯水腫及腹痛，大便正常，遂給予醋酸奧曲肽微球20 mg皮下注射，每4周1次；擬2～3個月後複查，現患者仍在規律門診隨診中。

文獻複習

以"黃甲綜合徵"爲檢索詞，在"萬方數據庫、中國知網和中國期刊全文數據庫(CNKI)"中檢索出中文文獻6篇；以"yellow nail syndrome, yellow nail and lung"爲關鍵詞，在"PubMed數據庫"檢索出英文文獻81篇，共報道病例373例，其中有胸腔積液的152例、瀰漫性支氣管擴張症的121例，再加上本文中的2例YNS患者(合併胸腔積液和瀰漫性支氣管擴張症各1例)，共375例進行彙總分析。Samman和White[1]在1964年報道了一組黃甲並淋巴管迴流障礙、淋巴水腫的病例，進一步闡明瞭YNS病例的特點，被認爲是首次報道YNS的學者。1966年Emerson[2]則提出了YNS患者常常合併胸腔積液。1979年Runyon等[3]提出了經典的YNS的三聯徵，即黃甲、淋巴水腫、胸腔積液。YNS是罕見病，全球報道僅400例，具有黃甲、呼吸系統表現、淋巴水腫三聯徵的病例僅佔27%～36%[4]。從檢索的文獻看，大部分都是個案報道，不過也有散在的病例分析(11～97例)文獻[4,5]，但國內均爲個案報道[6,7,8]。2014年Valdés等[9]、2017年Woodfield等[10]分別對YNS合併胸腔積液、瀰漫性支氣管擴張症的患者進行了詳細的分析：YNS合併胸腔積液多爲滲出液，且以淋巴細胞比例升高爲主；外科手術(胸導管結紮、胸膜粘連等)有比較好的療效，近年來則提出生長抑素類似物可能有比較好的治療前景，但多爲個案報道，尚無隨機對照的臨牀試驗來證實。YNS合併瀰漫性支氣管擴張者的預後比特發性瀰漫性支氣管擴張的患者好，但YNS患者更容易出現痰栓；長期口服大環內酯類抗生素可能使這類患者獲益，治療上與其他原因引起的瀰漫性支氣管擴張無明顯差異。

討論

YNS以40～60歲的人羣多見，很少有兒童患者；無性別差異。絕大部分爲散發病例，偶有家族聚集的病例報道。本文報道的2例患者都是中老年男性。YNS的具體發病機制不明，可能與淋巴管的解剖或功能異常導致淋巴迴流緩慢、障礙等因素有關；但鑑於：(1)YNS患者的下肢水腫可以在經適當治療後減輕；(2)在Bull等的研究中，17例患者中有9例存在下肢水腫，但僅2例患者的淋巴管顯影提示存在淋巴引流障礙，因此大部分學者認爲，YNS患者的淋巴水腫更可能是與淋巴管的引流功能異常有關。Maldonado和Ryu[11]則認爲，微血管病導致蛋白異常滲出是導致YNS的主要原因；有學者通過甲毛細血管鏡發現YNS患者指甲的毛細血管迂張、毛細血管環扭曲變形[12]。

指(或趾)"黃甲"是YNS患者的特徵性表現，這類患者具有指(或趾)甲呈晦黃色、生長緩慢、過度彎曲、甲層變厚及甲剝離等現象；甲的真菌檢查陰性而有別於"甲癬"[4]。不過，"黃甲"與其他系統性表現，如呼吸系統受累、下肢水腫等表現並不一定同步。這也是導致部分YNS患者誤診的原因。本文中的第1例患者的"黃甲"已有20年之久，但其呼吸系統症狀才8年；第2例患者則平時未太在意指趾甲變化而在出現呼吸系統症狀時才被發現；兩例患者的甲相關的病原學檢測都是陰性的。"黃甲"需要與D－青黴胺、布西拉明、硫普羅寧等藥物性指甲發黃、各種真菌感染所致的甲癬鑑別。

29%～80%的YNS患者有淋巴水腫，約1/3的YNS患者是以此爲首發表現而就診的[13]。淋巴水腫主要累及下肢，表現爲雙下肢遠端對稱性非可凹性水腫；但也可出現於上肢、臉部，部分患者還可表現爲腹水。文獻報道，"黃甲"、淋巴水腫都可能隨着呼吸系統症狀的改善而緩解[11]。本文的第1例患者迄今並無明確的淋巴水腫，第2例患者則有下肢難治性水腫、淋巴管顯像提示爲下肢淋巴迴流障礙。

呼吸系統受累是YNS患者的最重要的受累器官，發生率達56%～71%；慢性咳嗽、氣短是最常見的臨牀表現，14%～46%的YNS患者會有胸腔積液，半數患者會有支氣管擴張。中文文獻中報道的病例絕大多數都呈現爲雙側難治性胸腔積液[6,7,8]。Valdés等[9]薈萃分析了150例有胸腔積液的YNS患者特點：大部分爲雙側胸腔積液(95例，佔68.3%)，右側胸腔積液佔20例，左側17例，其餘7例不詳。85例患者記錄了胸腔積液特徵，95%的患者爲滲出液；從外觀看，75%爲透亮漿液性胸腔積液，22%爲乳糜性胸腔積液，3.5%爲膿性胸腔積液。胸腔內感染並不常見。Runyon等[3]則認爲，YNS患者的大部分患者的胸腔積液中總蛋白的水平符合滲出液標準，除此之外的胸腔積液化驗結果則符合漏出液的特點，這主要是由於淋巴引流緩慢導致。也曾有文獻報道[5]，YNS患者的胸膜活檢病理僅僅提示胸膜的慢性炎，而淋巴管的大體觀則大致正常。瀰漫(或多發)支氣管擴張是YNS患者的另一常見的呼吸系統表現[10]，以雙下肺受累多見。這類患者發生呼吸道感染時的病原學與特發性支氣管擴張患者類似，也常常有銅綠假單胞菌在氣道內定植。但YNS患者的支氣管擴張並沒有特發性支氣管擴張症患者重，痰栓在YNS患者中更多見，囊狀支氣管擴張則在YNS患者中很罕見。本文的第1例患者主要表現爲瀰漫性中下肺的支氣管擴張，第2例則主要因"難治性"雙側胸腔積液就診，在胸穿放胸腔積液後，也可以看到這側的多發支氣管擴張。本文的YNS患者的胸腔積液，根據Light標準，胸腔積液的蛋白水平符合滲出液特點，而LDH則符合漏出液標準；雖然乳糜試驗定性陽性，但胸腔積液的甘油三酯水平並未升高，不符合乳糜胸的特點。這與文獻報道的YNS的胸腔積液特點很符合[11]。

此外，鼻竇炎在YNS患者中也並不少見[14]，發生率達14%～85%，以篩竇、額竇和蝶竇受累多見。此外，YNS患者還可以有多種合併症：惡性腫瘤(支氣管肺癌、乳腺癌、子宮內膜癌、淋巴增殖性疾病等)、免疫缺陷、自身免疫性疾病、內分泌疾病(如糖尿病、甲狀腺功能異常)等。本文的兩例患者，目前尚無明確的合併症，也未對鼻竇炎進行系統評價。

具備"黃甲"、細支氣管擴張和(或)胸腔積液等呼吸系統表現、淋巴水腫這3項中2項即可診斷YNS，但Hiller等[15]認爲"黃甲"是必備條件。對6個大宗的YNS的病例分析結果顯示，黃甲的發生率爲85%～100%，呼吸系統受累爲39%～100%，淋巴水腫爲29%～80%；同時具備上述三聯徵的佔27%～76%[4]。

YNS的治療尚無公認的方案，一般針對不同的臨牀表型給予相應的治療措施。部分患者的"黃甲"可以自發緩解或者隨着整體病情的改善而改善；口服維生素E(1 000～1 200 U/d)是目前公認的可能有效治療"黃甲"的藥物，也有文獻提出可通過口服硫酸鋅來改善"黃甲"；部分學者報道了口服唑類抗真菌藥物對"黃甲"也有一定療效，他們認爲是唑類抗生素可以促進指甲的生長而非真正的抗真菌感染[4]。對於複發性胸腔積液，一般可以選用胸膜粘連、胸導管結紮、胸膜剝脫術等外科手術[16]；近年來則多次報道了奧曲肽在YNS複發性胸腔積液(包括乳糜胸和非乳糜性胸腔積液)、淋巴水腫中的療效，可能與奧曲肽能抑制小腸吸收脂質，從而降低胸導管淋巴液中甘油三酯的濃度，以及刺激淋巴管的蠕動、促進淋巴液迴流等因素有關[17]，但具體機制尚不明確[18,19]。一般先嚐試0.5 mg 2次/d皮下注射，若無明顯不良反應，可繼續給予長效奧曲肽30 mg，每月1次肌內注射。治療表現爲支氣管擴張的YNS患者，則與特發性支氣管擴張症的療法類似：接種疫苗減少呼吸道感染，加強體位引流排痰；一旦感染則需要選用能覆蓋銅綠假單胞菌的抗生素，借鑑大環內酯類抗生素在特發性瀰漫性支氣管擴張症中可能的免疫調節作用，推薦YNS的這類患者可以長期口服克拉黴素、阿奇黴素等大環內酯類抗生素[4,10,20]。本文的第1例患者，在給予長期口服克拉黴素後病情相對平穩；第2例患者，雖口服維生素E，但對於"黃甲"和胸腔積液均無效；在給予奧曲肽治療後的1個月內，胸腔積液增長速度明顯減慢、無明顯不良反應，長期的療效和可能的併發症還有待進一步的臨牀隨診。

YNS雖然屬於罕見病，但呼吸系統受累常常是這類患者就診的主要原因，且呼吸系統受累時的表現——瀰漫性支氣管擴張、複發性胸腔積液等在呼吸科臨牀工作中很常見，值得引起呼吸內科臨牀醫師的關注。

（參考文獻略）