原标题:【临床治愈，一生一试】明智抉择使初治患者获理想效果

首都医科大学附属北京地坛医院谢尧

■顾某，男，29岁，公务员。

■主诉：发现HBsAg（+）15年，肝功异常6个月。

病史资料

现病史：15年前体检发现HBsAg（+），肝功能正常，未治疗。6个月前体检发现肝功异常，以“慢乙肝”收治入院。

既往史：无特殊。

家族史：母亲为HBsAg（+）。

体格检查

神清，全身皮肤黏膜无明显黄染。心肺（-）；腹软，肝脾未触及，肝区扣击痛（+），双下肢无浮肿。

实验室检查

肝功能：ALT 86.2 IU/L（表1）；白蛋白和胆红素正常；

血常规：Hb 162 g/L，血小板和白细胞正常；

乙肝五项：HBsAg+，HBeAg+，抗HBc+；

HBV DNA：5.48×107 copies/ml（实时定量PCR）；

抗HCV：阴性。

肝脏穿刺活检：G2S2~3。

分析一

患者母亲为慢性HBV感染，患者慢性HBV感染极可能为母婴传播所致，基线HBV DNA水平较高，虽然患者转氨酶水平仅有86.2 U/L，但肝功能异常已有半年，故我们仍高度怀疑患者慢性乙型肝炎发病。因此给患者进行了肝脏穿刺活检，肝脏组织病理学诊断为G2S2~3。

根据患者的肝脏组织病理学诊断结果，明确患者需要抗病毒治疗。患者为初治，无失代偿期肝病。根据患者肝脏组织病理学检查结果，是干扰素治疗优势患者，为了达到满意、甚至理想的治疗终点，选择给予聚乙二醇干扰素α-2a（PegIFNα-2a，派罗欣）180 μg每周皮下注射1次治疗。

不过，根据目前的经验，对HBV DNA水平很高而肝脏炎症又明显（肝脏组织病理学或ALT显著升高）的患者，应给予初始PegIFN+强效核苷(酸)类似物（NA）联合治疗，这样可以尽快抑制病毒复制，同时及时应用干扰素提高患者的免疫和降解病毒抗原，以尽量缩短达到治疗目标的时间。

治疗方案

PegIFNα-2a 180 μg qw

治疗过程

表1 基线至治疗36周病毒学指标监测

使用PegIFNα-2a治疗12周，HBV DNA水平降低3 log，HBeAg有所下降，表明治疗有效；更值得注意的是，治疗12周转氨酶显著上升，至514 IU/L，表明干扰素治疗进一步激活免疫，ALT升高是NK细胞功能活跃、天然免疫增强的表现。

然而在随后的12~36周的继续治疗中，HBV DNA含量无下降，甚至轻度上升，且HBeAg和HBsAg水平在24~36周无下降，表明干扰素未进一步发挥抑制病毒复制和降解病毒抗原的作用，更不好的情况是ALT水平显著回落，表明干扰素激活免疫的作用下降，其原因可能是病毒HBV DNA及抗原抑制IFN信号传导途径和免疫细胞功能。

治疗至24周，应给予联合治疗，但患者个人不愿进行联合治疗。由于病毒在12~24周无下降，治疗至36周各指标均无下降，甚至上升（图）。此时必须调整方案。

图 治疗前35周HBV DNA和HbeAg水平变化趋势

分析二

在干扰素单药抗乙肝病毒治疗中，疗效可以通过ALT升高、HBV DNA病毒和抗原水平的下降来体现。但真正好的表现应当是在ALT升高的同时，病毒指标均有明显下降，而且，对于能达到理想治疗终点的患者，绝大多数的HBV DNA可在治疗12周阴转。此患者治疗12周虽然ALT有上升，但HBV DNA仅下降3 log，应当有效，但不是特别好。

治疗至24周，与治疗12周相比，HBV DNA仍无下降，进一步提示疗效不能继续，虽然HBeAg有下降，但HBV DNA无下降也说明，此时的HBeAg下降不是通过清除病毒感染的肝细胞所致，且HBV DNA阴转是所有抗病毒治疗疗效的基础，虽然HBeAg转换是满意的终点，但没有HBV DNA的阴转也就失去了持续病毒应答的基础，此时应当及时加上核苷类似物进行联合治疗。

当然也有人认为既然干扰素治疗24周效果欠佳，应当改用核苷类似物，停用干扰素。但如果这样，患者就失去了获得对病毒免疫控制的机会。此患者在治疗前有明显的肝脏组织学炎症，表明患者对HBV有较好的免疫应答。无论何时，在干扰素治疗的疗效不能延续时，对于HBV DNA未转阴的患者，均可、也需要进行与NA的联合治疗，因此应及时加用强效NA类药物。此患者未在24周取得HBV DNA进一步下降，在36周仍无HBV DNA进一步应答，且HBeAg有所上升，表明必须调整治疗方案。

治疗调整

考虑到当时恩替卡韦的价格，给予患者PegIFNα-2a联合拉米夫定100 mg qd治疗。

在患者加用拉米夫定联合治疗后4周，HBV DNA即达到检测线以下，并伴有HBeAg和HBsAg急速下降，且在此后的治疗中持续下降，虽然在达到HBeAg消失时停用了拉米夫定，在此后的干扰素单药治疗中，疗效仍不断提高，并最终获得HBsAg消失和血清学转换，达到临床治愈（表2）。

表2 PegIFNα-2a联合拉米夫定及单药治疗病毒学指标监测

分析三

联合拉米夫定治疗4周即得到HBV DNA阴转和HBeAg、HBsAg的急速下降，表明在干扰素单药治疗HBV DNA不能转阴时，必须联合NA治疗。联合治疗能达到极佳疗效的原因可能是拉米夫定对HBV DNA的抑制可减少对cccDNA的补充，也能解除HBV DNA对干扰素信号传导的阻止作用，从而使干扰素能更有效诱导抗病毒蛋白的表达，降解病毒核酸，达到抑制病毒复制和降低病毒抗原的作用。

由于当初恩替卡韦昂贵且没有替诺福韦酯，此患者加用了拉米夫定联合治疗，而当前更好的联合治疗应当是PegIFN联合强效NA（恩替卡韦或替诺福韦酯）治疗，以便更快更好地抑制病毒复制。

此患者虽然在达到HBeAg消失后停用了拉米夫定治疗，单独应用干扰素治疗也达到了临床治愈，但更应该全程采用联合治疗，因为，要尽最大可能在全程治疗中有效抑制病毒复制，停NA过早有可能导致单用干扰素不能有效抑制病毒复制而出现病毒反弹。

在HBeAg阳性慢性乙型肝炎的干扰素抗病毒治疗中，获得HBeAg血清学转换后需要巩固治疗6个月，以提高停药后的持续病毒应答率。在HBsAg消失后，也要进行一段时间的干扰素巩固治疗，以期在巩固治疗期间进一步清除病毒感染肝细胞，同时刺激血清学转换的发生，因为发生血清学转换的患者比没有抗体的患者有更强的免疫控制能力。

讨论和总结

本患者有以下特点：

①   母婴传播，ALT异常>6个月，虽然ALT水平不显著升高，但肝脏有明显的炎症和显著纤维化；

② 高HBV DNA含量；

③ 干扰素治疗后ALT显著升高，早期有较好的HBV DNA下降；

④ 在一段延续治疗期间HBV DNA 无进一步下降，且HBsAg和HBeAg轻度上升；

⑤ 联合NA治疗后，HBVDNA快速阴转且伴有HBeAg和HBsAg急速下降，

⑥ 通过延长治疗最终获得临床治愈。

从本患者的治疗中，我们可得到以下提示：

① 本患者虽然HBV DNA水平高，且ALT水平不显著升高，但肝脏有显著炎症，表明针对HBV的免疫反应充分激活，因此，仍是干扰素治疗优势患者，仍有可能通过干扰素治疗达到满意甚至是理想的治疗终点。

② 对治疗过程中应答指标没有持续下降的患者，应当分析原因，并进行相应的处理和调整方案。本患者HBV DNA不能持续下降，及时加用NA联合治疗后，HBV DNA得到快速阴转和病毒抗原的急速下降。

③ 对持续应答的患者，应当延长治疗，以达到临床治愈，而不能仅仅满足于满意的治疗终点。

总之，本例年轻患者，无禁忌证，初始首选PegIFNα-2a治疗，治疗后HBV DNA、HBeAg、HBsAg出现快速下降，可以进一步追求更高治疗目标。而实现HBsAg转换的两个关键因素是及时给予核苷类似物联合治疗以及延长干扰素治疗。在治疗期间应严密监测生化和病毒学指标，根据临床情况逐步实现最高目标。

专家简介

谢尧教授

谢尧，北京地坛医院肝病中心内二科主任，医学博士，主任医师，教授。

中华医学会肝病学分会委员，中华医学会病毒学分会委员，中华肝脏疾病杂志编委，中华实验和临床病毒学杂志、实用肝脏病杂志、中华实验和临床感染病杂志编委 。

全面负责北京地坛医院肝病中心内四科的临床、科研和教学工作。主要的临床和研究方向：病毒性肝炎的发病机制、临床治疗和预防的研究。近五年承担北京市科委、首都医学发展基金重大、重点项目，“十一五”专项及国家自然科学基金等课题5项，近五年发表相关论文50余篇。