临床上我们对难治性脓毒性休克的管理仍极具挑战性，以下是发表于2018年9月19日Critical Care杂志的一篇文章，描述了多种实用方法以处理难治性脓毒性休克，来自英国的经验，希望可以帮到大家。

　　来源｜急诊医学资讯

　　作者｜jansoean

　　引言

　　我们都知道，有关治疗脓毒症的指南为我们提供了一个指导大多数脓毒性休克患者的治疗框架，其中，适当和及时的抗菌药物治疗管理、控制感染源、液体治疗及目标升压药治疗仍然是脓毒症治疗的核心。然而，一小部分患者对这些治疗措施并不敏感，并且急剧恶化为难治性休克和进行性多器官衰竭。这一亚组患者通常在研究脓毒性休克干预措施疗效的大型随机对照试验中代表性不足。因此，几乎没有确凿证据可以指导这一特定人群的处理。

　　难治性脓毒性休克通常被定义为低血压伴有终末器官功能障碍，需要高剂量血管加压药支持，通常使用去甲肾上腺素大于0.5μg/kg/min或使用其他等效的升压药。无论其确切的定义如何，其病死率高达60％。此外，使用升压药剂量大于1μg/kg/min去甲肾上腺素或等效其他升压药且临床持续恶化的患者其病死率可达到80-90%。临床上往往可以观察到微循环衰竭和相关的缺血性表现，因此迫切需要一些替代治疗策略来改善这一特定危重人群的结局。

　　以下是发表于2018年9月19日Critical Care杂志的一篇文章，描述了多种实用方法以处理难治性脓毒性休克，来自英国的经验，希望可以帮到大家。

　　白蛋白

　　难治性脓毒性休克患者的早期液体需求通常显著超过标准推荐的30ml/kg液体。我们的做法是在动态心输出量监测和超声心动图的指导下使用平衡晶体液进行初始的容量置换，如果需要进行持续的液体复苏，则继续使用20％人血白蛋白。在严重休克的早期阶段，我们治疗的目标是使血清白蛋白水平>30g/L。白蛋白可以维持血浆胶体渗透压，并作为抗氧化剂和酸碱平衡的缓冲剂。尽管缺乏白蛋白复苏的确凿证据，但在ALBIOS试验中对1121例脓毒性休克患者进行的亚组分析显示病死率降低。其他研究也表明了有益效果。然而，关于白蛋白在脓毒性休克中的作用的争论仍在继续，这主要与成本效益有关。我们采用此治疗是基于生理学原理，并且临床研究中提示有益处，而且与白蛋白输注相关的危害证据有限。

　　氢化可的松

　　糖皮质激素在脓毒性休克中应用已经进行了很多研究。有研究认为，糖皮质激素可以减少休克的持续时间和ICU住院时间。大型随机对照试验未能确定明确的生存获益。然而，有益疗效可能只见于疾病严重程度评分更高的患者。因此，我们的做法是对所有难治性脓毒性休克患者使用氢化可的松治疗（在推注50mg后维持8mg/h），因为这些患者最有可能受益并且几乎没有危害的证据。这得到了最近发表的APPROCHS研究结果的支持，该研究中，病死率高的脓毒性休克患者中观察到生存获益（干预组病死率43.0％，对照组病死率49.1％）。相比之下，ADRENAL研究结果没有差异，其中观察到的病死率要低得多（对照组病死率仅为27.9％，干预组病死率仅为28.8％）。

　　股动脉通路

　　在严重低血容量和外周血管收缩的情况下，桡动脉压力波形通常会低估血压水平，这会导致医生使用更高剂量的升压药以达到目标平均动脉压（MAP）。脓毒性休克早期时，报道的桡动脉和股动脉有创MAP差值约为+5mmHg，但是这种差值在休克后期时会增加。因此，我们通常会使用股动脉通路进行有创血压监测，这降低了很大一部分患者升压药剂量的需求。

　　降低MAP目标

　　虽然可以对血流动力学变量进行回顾性分析，但65mmHg的传统MAP目标在许多随机对照试验中尚未受到详细的审视。在最近发表的荟萃分析中，即使对于既往存在高血压的患者，更低的血压目标与不良结局无关。基于患者个体的目标血压设置可能比严格规范的目标血压更合适。可以说，由于难治性脓毒性休克患者通常已接受肾脏替代治疗，因此保留肾功能变得不那么重要。此外，如果在选定的患者组中避免低血容量，使MAP目标高于50mmHg对于脏器灌注来说已经足够。年轻的、既往体健的患者通常可以耐受较低的血压。因此，我们将难治性脓毒性休克患者的MAP目标降低至50-55 mmHg。我们的经验是，在没有颅内病变的选定患者中，这种较低的MAP水平减少了升压药的需求，并且改善组织灌注，相应地也降低了高血糖症。去甲肾上腺素仍然是我们选择的血管加压药；我们避免使用血管加压素，因为根据我们的经验，血管加压素似乎与顽固性脓毒性休克患者外周和肠系膜缺血的风险增加有关。对于使用高剂量升压药治疗的难治性脓毒性休克的患者，我们也是避免早期肠内营养，而是首先考虑肠外营养，直到休克状态解除。

　　最大限度减少镇静

　　镇静药物通过心肌抑制和全身血管舒张作用而加剧低血压，微循环血流也可能受到影响。目前的指南建议尽量减少脓毒症机械通气患者的镇静。但是，我们的经验是并不总是坚持这种方法。难治性脓毒性休克患者通常由于脓毒性脑病而意识水平下降，因此镇静需求甚至可能低于一般ICU脓毒症人群。此外，肝脏代谢改变和肾脏清除率降低可能导致休克患者体内镇静剂的蓄积。镇静策略和镇静药物有很多。使用低剂量咪达唑仑而不是丙泊酚可以改善灌注。然而，谵妄、蓄积及作用持续时间可能限制苯二氮卓类镇静药物的长期输注。对于难治性脓毒性休克患者，最大限度地减少镇静。在需要镇静的情况下，我们的一线策略主要是基于阿片类结合低剂量丙泊酚的方案以滴定至指定的目标镇静评分。

　　硫胺素和维生素C替代治疗

　　维生素C（抗坏血酸）是一种必不可少的水溶性物质，不能由人体进行合成。它具有强大的抗氧化特性，是重要的内源性儿茶酚胺和血管加压素生物合成的酶辅因子。它还通过改善巨噬细胞和T细胞免疫来增强宿主防御机制。重症患者尽管日常进行补充维生素C，但其水平仍然极低。脓毒性休克患者时维生素C水平低下的情况则更为严重，尽管通过肠内或肠外营养实现了目标摄入。在I期研究中，高剂量静脉注射维生素C可减轻严重脓毒症患者的器官衰竭和促炎血浆生物标志物，且无不良反应。其他人报道静脉注射维生素C后升压药的需求显著降低。未来还有进一步的临床试验，但脓毒性休克静脉注射维生素C是基于科学原理，并且似乎是一种安全有效的干预措施。

　　维生素B1（硫胺素）是一种水溶性维生素，在碳水化合物代谢和能量产生中起着重要作用。绝对或相对的硫胺素缺乏在脓毒性休克患者中很常见。这种缺乏可能表现为原因不明的乳酸性酸中毒。但临床中还未能开展相关检测，因为不能做到常规红细胞转酮酶检测，并且通常非常昂贵。已证实静脉注射硫胺素可降低硫胺素缺乏患者的乳酸水平和病死率。此外，静脉注射硫胺素也可能与脓毒性休克患者肾脏替代治疗的需求减少和肾功能改善有关。

　　我们的做法是联合维生素C（4.5g/d）和硫胺素（2.25g/d），每天三次，直到休克解除。这种给药方案已在我们医院范围内的医院中使用了数年，以预防酗酒者Wernicke脑病。联合治疗可能更有效，因为两种药物之间存在协同作用。最近的一项回顾性队列研究表明，静脉注射氢化可的松、维生素C及硫胺素联合治疗可显著减少器官衰竭，升压药的持续时间和病死率。硫胺素可以减轻对高剂量维生素C继发的肾草酸盐晶体沉淀的担忧。虽然还需更加有力的证据，但这种方法似乎没有什么危害。

　　辅助抗菌药物治疗

　　除了广谱抗菌药物外，我们还常规给患有难治性脓毒性休克的患者使用克林霉素，直到最初的微生物分析排除了产生毒素病原体或直到实现器官功能障碍的稳定。克林霉素抑制细菌蛋白质合成并防止产生超抗原。这是一种廉价且易于获得的干预措施，已在中毒性休克综合征中证实有效。尽管克林霉素被多种指南推荐，但通常后来才给予使用（即出现难治性脓毒性休克时），尽管早期给药的益处最大。

　　免疫球蛋白（IVIG）

　　几十年来一直提出用脓毒性休克患者用IVIG治疗。关于IVIG对毒素介导的脓毒性休克患者的有益免疫学作用，目前存在广泛的生物学合理性。然而，文献结果仍然有矛盾的，一些荟萃分析未能证明其改善结局。尽管目前的指南建议不要在脓毒性休克中常规使用IVIG，但需要进一步试验。早期使用可能会提供最佳的获益。对于疑似产毒素型致病菌感染导致的逐渐恶化的脓毒性休克患者，我们会经验性使用IVIG治疗，例如A群链球菌（第1天1g/kg，第2天和第3天0.5g/kg），杀白细胞素金黄色葡萄球菌（第1天2g/kg，如果没有改善则在第3天重复使用）。

　　左西孟旦

　　脓毒性心肌病导致的低心排量状态在患有难治性脓毒性休克的患者中相对常见。由于存在明显的氧利用障碍，此种情况下中心静脉氧饱和度（ScvO2）数值可能难以解读。超声心动图可筛查出中至重度心肌功能受损的患者，并可排除原发性心源性原因。在此种情况下传统上使用多巴酚丁胺进行治疗，但心动过速加剧和心肌耗氧量增加会限制其有效性。使用左西孟旦治疗并维持钙离子大于1.2mmol/L可以改善心功能。虽然LeoPARDS试验发现左西孟旦对脓毒症患者没有益处，很难将这些发现推断到具有难治性休克的亚组患者。该研究中，只有10％的患者表现为低心输出量的证据，且病死率低。我们的做法是给患有左心室收缩功能中度至重度受损（心超所示）及终末器官灌注受损的患者使用左西孟旦。

　　前列环素和肝素

　　静脉注射前列环素对微循环血流有益，它已被证明可以增加重症患者的氧输送并成功逆转脓毒性休克后高剂量升压药继发的对称性外周肢体缺血。它的广泛使用经常受到对加剧低血压担忧的限制，有医院使用其他血管扩张剂，如硝酸酯类，但根据我们的经验，似乎没有那么有效。对于伴有外周花斑的难治性脓毒性休克患者，我们开始使用低剂量前列环素（0.5-5 ng/kg/min）以改善微循环血流并防止外周血栓形成的发生。我们的经验是，如果前列环素输注滴定非常缓慢，则很少会出现外周缺血性并发症，并且很少遇到血流动力学紊乱。在弥散性血管内凝血和怀疑终末器官微血栓形成的情况下，并且在没有绝对禁忌症的情况下，我们还开始低剂量静脉注射肝素（保持在250-500IU/h）。

　　肾脏替代治疗

　　尽管IVOIRE研究未发现高通量血液滤过的生存获益（与标准剂量相比），但在难治性脓毒性休克中，我们的做法是以40-60ml/kg/h的剂量开始早期血液透析滤过，这有利于快速控制温度并纠正代谢性酸中毒，根据我们的经验，这有助于降低升压药的需求并改善心输出量。虽然有人担心会去除抗菌药物、水溶性维生素及微量元素，但最近的一项综述得出的结论是高通量血液滤过与不良反应无关。必须考虑适当的抗菌药物剂量和维生素/微量元素的补充。用碳酸氢钠可以实现代谢性酸中毒的纠正，但是这会进一步导致液体补液和钠负荷，这两种情况都可以通过肾脏替代治疗加以避免。

　　体外支持

　　最后，在高度选择的患有难治性脓毒性休克的患者中（通常在严重呼吸衰竭的情况下），提供呼吸和/或心脏支持的体外技术以实现稳定并且为上述干预治疗赢得发挥作用的时间。体外支持的好处包括改善氧输送，降低机械通气带来的胸内压力的增加，改善二氧化碳清除率和酸碱管理，以及改善心功能。最近的一篇文章报道了使用这种方法的积极临床结局。

　　结论

　　总之，对难治性脓毒性休克的管理仍极具挑战性。以上描述的许多干预措施已被证明具有生物学合理性，但尚缺乏确凿的证据。我们认为，如果传统干预措施无法使患者的病情得到改善，那么采用更加实际的策略就是十分必要的，而且这些策略大多数相对便宜，大多数单位都可以开展，可以广泛使用。