继“收缩压干预试验”（SPRINT）结果发表和美国心脏协会（AHA）及美国心脏病学会（ACC）新近更新了高血压指南后，强化血压管理在临床实践中的应用可能越来越普遍。这些指南把高血压的阈值从140/90 mm Hg降低到130/80 mm Hg。高血压治疗会影响肾脏。本文将重点关注采用强化血压管理策略时，对肾脏产生的一些影响。

肾脏损伤的模式和对强化血压控制的反应

尽管高血压是慢性肾病患者最终发展为终末期肾病的重要危险因素，但值得注意的是，肾功能正常的高血压患者实际上发展为渐进性肾病的比例相当少。更确切地说，渐进性肾病的风险主要局限于特定的患者群体，包括非洲裔美国人、亚洲人、西班牙裔、美洲原住民，尤其是糖尿病患者。

此外，血压控制对肾脏结局的益处因基线蛋白尿水平的不同而不同。在有蛋白尿的患者中，强化降压延缓肾脏疾病进展的效果具有一致性，但在无蛋白尿的患者中，这种获益鲜有一致性。这些肾脏损伤风险的多变性以及涉及蛋白尿时对血压管理反应的差异，可能与高血压患者发生肾脏损伤的类型有关。在慢性高血压患者中，决定肾脏损伤模式的一个重要因素是肾脏的自身调节。

正常肾脏具有高效的自身调节能力，因此在稳态条件下，即使动脉压大幅变化，肾小球内的压力也能保持相对恒定。肾脏通过肾内的两种机制实现自身调节：入球小动脉内的一种肌源性反射和管球反馈。

在慢性高血压的背景下，肾脏的小动脉，包括入球小动脉，发生病理改变，导致肾脏自身调节的改变。与其他地方的血管一样，入球小动脉最早表现出因内皮功能障碍导致血管舒张受损的证据。随着时间的推移，这种损伤因玻璃样动脉硬化和肌内膜增生的组织学改变而进一步加重。从函数曲线上看，自身调节曲线的向右偏移反映了血管功能和结构的变化（图1a）。这些变化最初可以保护肾脏，防止高血压引起的损伤，特别是肾小球。但由于这些结构上的改变，肾脏自身调节的血管收缩作用被压力引起的血管扩张所取代，导致平均动脉压更高。这些变化也许可以解释为什么某些患者能够忍受长期升高的血压，却从未出现有临床证据的肾脏疾病。

图1. 慢性高血压患者肾脏损伤和肾脏自身调节的不同模式。模式（a）：损伤主要局限于入肾小球的血管，以玻璃样动脉粥样硬化和肌内膜增生为特征。这些血管的狭窄可以保护肾小球毛细血管免受压力损伤，但代价是，强化血压管理也会使肾小球容易受到缺血性损伤的影响。从函数曲线上看，尽管自身调节曲线仍然是S形，但已向右偏移。模式（b）：全身血压更容易传导到肾小球血液循环内。平均动脉压和肾小球内压力之间的正常S形曲线变得更陡峭，这说明在疾病早期就有肾小球毛细血管损伤和蛋白尿。在这种情况下，强化血压管理会导致蛋白尿的减少，更常见的是延缓肾病进展。缩写：PGC，肾小球毛细血管压力。

随时间推移，管腔狭窄越来越严重，足以导致肾小球缺血，进而引发肾小球血流减少，肾小球滤过率（GFR）降低。肾小球后的肾缺血还可引发和加剧肾单位减少，从而避免肾小球直接被压力损伤，因此临床上这些患者出现慢性肾病时，没有或仅有少量的蛋白尿。

在无糖尿病性慢性肾病的临床试验中，强化血压管理不能延缓肾功能减退，这可能是由于基线时患者已有缺血性肾脏疾病。在入球循环狭窄的情况下，强化降压会保持球内压力不变，或加剧肾小球缺血。

尽管SPRINT的数据表明，慢性肾病患者能从更严格的收缩压目标（<120 mm Hg）中获益，减少心血管事件和死亡率，但更严格的血压控制与延缓肾功能减退没有相关性。在慢性肾病的受试者中，无论是估测的GFR（eGFR）相比基线下降≥50%或在需要进行透析或肾移植方面，两组间均无差异。

可能要担心的是，6 697名基线时没有慢性肾病的受试者接受强化治疗的效果。在这组受试者中，强化降压导致3年随访期内新发慢性肾病的绝对风险升高2.6%，其中慢性肾病的定义为：eGFR相比基线下降幅度≥30%，或eGFR达到<60 ml/min/1.73 m2。在另一项分析中，在没有慢性肾病的患者中，平均动脉压降幅越大，肾功能减退发生率越高。在肾功能减退的患者中，心血管风险的获益变得不太明显，但没有达到统计学意义。

在另一项研究的事后分析中，强化治疗并未给eGFR<45 ml/min/1.73 m2的患者带来心血管获益，却增加了急性肾损伤的风险。虽然上述提及的肾功能减退与强化血压管理的相关性值得关注，但应该强调的是，实际上这些变化本质上可能是功能性的，并不一定预示着长期不可逆转的损伤。

慢性高血压患者可能表现出另一种肾损伤模式，这是蛋白尿患者能从强化血压管理中获益的原因（图1b）。这些患者早期表现出入球小动脉自身调节的丧失，因此很高的全身压力传到肾小球血液循环内，导致高灌注和高滤过。这一过程导致了肾小球的早期结构损伤和肾功能的进行性丧失。与缺血性损伤不同的是，这类早期肾小球的损伤会导致更为严重的蛋白尿。蛋白尿成为肾小球内高压的一个指标，能预测可从强化降压中获益的患者。

一项观察性研究发现，在无糖尿病的慢性肾病患者中，收缩压130 mm Hg与随机尿检总尿蛋白与肌酐比值>1000 mg/d患者的肾脏疾病进展风险较低有相关性。相比之下，尿蛋白排泄<1000 mg/d的患者中未发现对肾脏的益处。值得注意的是，多项荟萃分析已经得出结论，与那些没有蛋白尿的患者相比，强化血压管理对有蛋白尿患者的慢性肾病进展产生有利的影响。

公平地说，强化血压管理无益于轻度蛋白尿患者可能是一种时间依赖的现象，因为与没有蛋白尿的患者相比，有蛋白尿患者的肾病进展往往更快。因此当降压时间够长的话，强化降压也可以为轻度蛋白尿患者提供肾脏保护作用。MDRD的研究结果证实了这一点。在蛋白尿>3 g/d的患者中，强化血压管理8个月时就显现出对肾脏疾病进展的有益影响；而对蛋白尿在1~3 g/d的患者，直到24个月时才显现疗效；对蛋白尿<1 g/d的患者，随访3年也无明显疗效。

在强化血压管理过程中，肾脏结构性或血流动力学原因均可引起肾功能变化。缺血性肾损伤的患者在强化降压期间，可能存在一个肾功能急剧减退的阈值，其与终末期肾病的长期风险有相关性。AASK和MDRD回顾性研究发现，在强化治疗期间，受试者肾功能急剧减退达到20%与终末期肾病长期风险的增加没有相关性。相比之下，无论是否接受强化降压治疗，在高血压治疗早期，eGFR持续减少＞20%，随着时间的推移，会导致肾功能恶化。

与此相反，伴有蛋白尿的糖尿病患者发生肾脏损伤，更有可能是因为缺乏有效的自身调节，因此对强化降压有很好的耐受性，发生肾脏不良结局的风险更小。在这些个体中，eGFR早期和持续下降更有可能是血流动力学原因，并且预示更好的长期结局。事实上，即使经过多年的治疗，停用降压治疗仍会导致eGFR恢复到基线水平，这与因血流动力学原因引起的肾功能改变一致。

综上所述，最新数据表明，更严格的强化血压管理与伴有蛋白尿或无蛋白尿患者的总体死亡率降低有相关性。尽管临床医生认同更严格的血压管理，但重要的是需采取更细致的差异化方法，而不是“一刀切”。

通常建议，在治疗的前几个月，即使肾功能减退达30%，也不应放弃强化降压的目标。糖尿病患者和蛋白尿患者对这种程度的肾功能下降可能有很好的耐受性，而且实际上可以长期保护肾功能。对那些没有蛋白尿但很可能表现出缺血性肾损伤证据的患者，则应采取更为谨慎的方法。如能耐受20%以内的肾功能下降，可能有助于确保从积极的血压管理中获得最大的心血管益处，同时确保肾功能的长期稳定。

噻嗪类药物诱导的低钠血症

对1期高血压初始一线治疗的药物包括：噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。氯噻酮是首选的利尿剂，因为较长的半衰期，且已被证实可减少心血管风险。医生需要了解这些药物应用时产生的电解质异常。

噻嗪类利尿剂是药物引起低钠血症的常见原因，发生率为13.7%~30%。危险因素包括高龄、女性、低体质指数以及在夏季开始用药。与氢氯噻嗪相比，使用氯噻酮导致低钠血症的风险更高。这种更高的风险可能与更长的药物半衰期有关，也可能与更强的交感神经活性有关，从而导致更高水平的精氨酸加压素（AVP）。

这种并发症的其他危险因素包括eGFR降低以及因饮食中蛋白摄入量减少或急性疾病而导致的尿素排泄减少。此外，有些患者的饮水量有增加的趋势，特别从夏季开始服用这些药物的时候，这在低体质指数人群中更为严重。而且，在缺乏AVP的情况下，噻嗪类药物会直接增强集合管对水的重吸收。

使用噻嗪类利尿剂后，有一部分患者体重增加且表现出抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的生化证据，但与血液中的AVP没有关系。

很重要，但经常被低估的事实是，噻嗪类药物引起的低钠血症风险存在性别差异，女性的风险更大。这一机制已在雌性啮齿类动物中被证实：与雄性相比，雌性的远曲小管中有大量Na+-Cl-协同转运蛋白。因此相对于雄性而言，雌性在服用噻嗪类药物后，会有更强的利尿剂反应。但卵巢切除后，内源性雌激素随之减少，这些差异则不再出现。

在人类中，则进一步观察到绝经后老年妇女低钠血症的风险较高，因此雌激素在其中的作用可能并不成立。这种情况下，风险的增加很可能是由于体重下降，导致总体水量减少。由于血清Na+浓度是由全身阳离子（Na+加 K+）和全身水量的比值所决定的，所以在总体水量减少的受试者中，血清Na+浓度的波动会更频繁。有人推测，绝经后妇女用雌激素治疗可能会进一步增加这种并发症的风险。

综上所述，在接受噻嗪类药物的患者中，低钠血症的发展可根据生化指标大致分为两组：第一组的实验室检测结果表现出典型的细胞外液容量衰竭，而第二组则表现出一种类似于SIADH的生化特征，包括血浆尿酸水平降低和尿酸排泄分数增加。在临床上要区分这两种情况是很困难的。

水潴留一定程度上可缓解有Na+衰竭患者的血容量不足，进行非诊断性体检，避免氮质血症的发生。通常对血容量低但Na+滁留适应较慢的老年患者来说，尿液检查也可能会产生误导。在一些患者中，要区分SIADH和噻嗪类引发的低钠血症，可能需要在停用噻嗪类药物后，检查血清Na+浓度的变化。值得注意的是，在停用药物后，肾脏稀释功能完全恢复以及血钠水平恢复正常可能需要两周时间。因此，除非有强力证据表明有潜在的SIADH病因，否则在此期间，应推迟对其他原因的广泛排查。

考虑钾的因素

流行病学研究已证实K+的摄入量与高血压患病率成反比。此外，补充K+和避免低钾血症可以降低高血压患者的血压，反之，低钾饮食会导致高血压患者的血压升高。新版高血压指南支持高钾饮食对血压的益处，并建议每天钾摄入量达到3500~5000 mg。正常肾脏的K+排泄功能强大。

值得注意的是，即使在接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗的受试者中，当饮食中的K+摄入量超过5200 mg/d时，血浆K+浓度也没有变化。目前，在肾功能正常情况下对补充K+产生的尿钠排泄和利尿作用的性质有了更深入了解。

临床上常用肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（Renin–angiotensin–aldosterone inhibitors，RAASi）治疗高血压和降低高危患者的心血管事件。在慢性肾病患者中，高钾血症会影响这些药物的最佳剂量或完全避免使用这些药物。在慢性肾病进展过程中，剩余的肾单位中K+的分泌有一个适应性的增加。

尽管有这些适应性的改变，慢性肾病患者仍有高钾血症的风险，因为进一步增加K+排泄的能力是极其有限的，而且与正常的受试者相比，慢性肾病患者的血浆K+浓度和持续时间随着外源性负荷的增加而增加。高钾血症是糖尿病患者的一个早期结果，在这种情况下，盐皮质激素活性的降低通常是低肾素性低醛固酮血症的早期表现，或在心力衰竭晚期出现，伴随远端Na+传递减少，再加上同时使用RAASi。

对于接受RAASi治疗的慢性肾病患者，通常把限钾饮食作为一种起始疗法，以减少高钾血症的风险。但这种方法可能会有问题，因为富钾饮食可以降低血压，降低卒中的风险，改善骨骼健康，控制代谢性酸中毒以及减少磷的蓄积。植物蛋白比例更高的饮食与eGFR<60 ml/min/m2患者的较低死亡率有相关性。因此更好的起始方案是，首先消除其他来源的K+摄入，例如补充剂和停用那些已知能干扰肾脏排泄K+的处方药或非处方药（表1）。

新一代的K+结合剂具有很好的耐受性，并可有效维持血浆K+浓度在正常范围而无需减少RAASi的剂量或停药。Patiromer是一种不能吸收的聚合物，在胃肠道中与K+结合，已被批准在临床使用。Patiromer有效降低了高危患者使用RAASi时的血清K+浓度，包括心力衰竭、慢性肾病和糖尿病肾病患者。该药物耐受性良好，但在大剂量使用时与外周性水肿有相关性。

综上所述，因为根据最近的试验和指南，强化血压管理策略的应用会越来越普遍，因此在强化降压的同时考虑对肾脏的影响是很重要的。这些影响包括：血压管理对肾脏疾病进展的影响因肾损伤类型的不同而不同，发生低钠血症的危险因素特别是氯噻酮使用量的增加，以及通过适当策略避免高钾血症对RAASi指南推荐剂量的限制。采用更细致的方法可以让成功实施强化血压管理的患者获得最大获益。

参考文献（略）

翻译：聚焦高血压编辑部

审校：新疆自治区高血压研究所 李南方

Source：Palmer, B.F. and D.J. Clegg, Renal Considerations in the Treatment of Hypertension. Am J Hypertens, 2018. 31(4): p. 394-401.

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