繼“收縮壓干預試驗”（SPRINT）結果發表和美國心臟協會（AHA）及美國心臟病學會（ACC）新近更新了高血壓指南後，強化血壓管理在臨牀實踐中的應用可能越來越普遍。這些指南把高血壓的閾值從140/90 mm Hg降低到130/80 mm Hg。高血壓治療會影響腎臟。本文將重點關注採用強化血壓管理策略時，對腎臟產生的一些影響。

腎臟損傷的模式和對強化血壓控制的反應

儘管高血壓是慢性腎病患者最終發展爲終末期腎病的重要危險因素，但值得注意的是，腎功能正常的高血壓患者實際上發展爲漸進性腎病的比例相當少。更確切地說，漸進性腎病的風險主要侷限於特定的患者羣體，包括非洲裔美國人、亞洲人、西班牙裔、美洲原住民，尤其是糖尿病患者。

此外，血壓控制對腎臟結局的益處因基線蛋白尿水平的不同而不同。在有蛋白尿的患者中，強化降壓延緩腎臟疾病進展的效果具有一致性，但在無蛋白尿的患者中，這種獲益鮮有一致性。這些腎臟損傷風險的多變性以及涉及蛋白尿時對血壓管理反應的差異，可能與高血壓患者發生腎臟損傷的類型有關。在慢性高血壓患者中，決定腎臟損傷模式的一個重要因素是腎臟的自身調節。

正常腎臟具有高效的自身調節能力，因此在穩態條件下，即使動脈壓大幅變化，腎小球內的壓力也能保持相對恆定。腎臟通過腎內的兩種機制實現自身調節：入球小動脈內的一種肌源性反射和管球反饋。

在慢性高血壓的背景下，腎臟的小動脈，包括入球小動脈，發生病理改變，導致腎臟自身調節的改變。與其他地方的血管一樣，入球小動脈最早表現出因內皮功能障礙導致血管舒張受損的證據。隨着時間的推移，這種損傷因玻璃樣動脈硬化和肌內膜增生的組織學改變而進一步加重。從函數曲線上看，自身調節曲線的向右偏移反映了血管功能和結構的變化（圖1a）。這些變化最初可以保護腎臟，防止高血壓引起的損傷，特別是腎小球。但由於這些結構上的改變，腎臟自身調節的血管收縮作用被壓力引起的血管擴張所取代，導致平均動脈壓更高。這些變化也許可以解釋爲什麼某些患者能夠忍受長期升高的血壓，卻從未出現有臨牀證據的腎臟疾病。

圖1. 慢性高血壓患者腎臟損傷和腎臟自身調節的不同模式。模式（a）：損傷主要侷限於入腎小球的血管，以玻璃樣動脈粥樣硬化和肌內膜增生爲特徵。這些血管的狹窄可以保護腎小球毛細血管免受壓力損傷，但代價是，強化血壓管理也會使腎小球容易受到缺血性損傷的影響。從函數曲線上看，儘管自身調節曲線仍然是S形，但已向右偏移。模式（b）：全身血壓更容易傳導到腎小球血液循環內。平均動脈壓和腎小球內壓力之間的正常S形曲線變得更陡峭，這說明在疾病早期就有腎小球毛細血管損傷和蛋白尿。在這種情況下，強化血壓管理會導致蛋白尿的減少，更常見的是延緩腎病進展。縮寫：PGC，腎小球毛細血管壓力。

隨時間推移，管腔狹窄越來越嚴重，足以導致腎小球缺血，進而引發腎小球血流減少，腎小球濾過率（GFR）降低。腎小球后的腎缺血還可引發和加劇腎單位減少，從而避免腎小球直接被壓力損傷，因此臨牀上這些患者出現慢性腎病時，沒有或僅有少量的蛋白尿。

在無糖尿病性慢性腎病的臨牀試驗中，強化血壓管理不能延緩腎功能減退，這可能是由於基線時患者已有缺血性腎臟疾病。在入球循環狹窄的情況下，強化降壓會保持球內壓力不變，或加劇腎小球缺血。

儘管SPRINT的數據表明，慢性腎病患者能從更嚴格的收縮壓目標（<120 mm Hg）中獲益，減少心血管事件和死亡率，但更嚴格的血壓控制與延緩腎功能減退沒有相關性。在慢性腎病的受試者中，無論是估測的GFR（eGFR）相比基線下降≥50%或在需要進行透析或腎移植方面，兩組間均無差異。

可能要擔心的是，6 697名基線時沒有慢性腎病的受試者接受強化治療的效果。在這組受試者中，強化降壓導致3年隨訪期內新發慢性腎病的絕對風險升高2.6%，其中慢性腎病的定義爲：eGFR相比基線下降幅度≥30%，或eGFR達到<60 ml/min/1.73 m2。在另一項分析中，在沒有慢性腎病的患者中，平均動脈壓降幅越大，腎功能減退發生率越高。在腎功能減退的患者中，心血管風險的獲益變得不太明顯，但沒有達到統計學意義。

在另一項研究的事後分析中，強化治療並未給eGFR<45 ml/min/1.73 m2的患者帶來心血管獲益，卻增加了急性腎損傷的風險。雖然上述提及的腎功能減退與強化血壓管理的相關性值得關注，但應該強調的是，實際上這些變化本質上可能是功能性的，並不一定預示着長期不可逆轉的損傷。

慢性高血壓患者可能表現出另一種腎損傷模式，這是蛋白尿患者能從強化血壓管理中獲益的原因（圖1b）。這些患者早期表現出入球小動脈自身調節的喪失，因此很高的全身壓力傳到腎小球血液循環內，導致高灌注和高濾過。這一過程導致了腎小球的早期結構損傷和腎功能的進行性喪失。與缺血性損傷不同的是，這類早期腎小球的損傷會導致更爲嚴重的蛋白尿。蛋白尿成爲腎小球內高壓的一個指標，能預測可從強化降壓中獲益的患者。

一項觀察性研究發現，在無糖尿病的慢性腎病患者中，收縮壓130 mm Hg與隨機尿檢總尿蛋白與肌酐比值>1000 mg/d患者的腎臟疾病進展風險較低有相關性。相比之下，尿蛋白排泄<1000 mg/d的患者中未發現對腎臟的益處。值得注意的是，多項薈萃分析已經得出結論，與那些沒有蛋白尿的患者相比，強化血壓管理對有蛋白尿患者的慢性腎病進展產生有利的影響。

公平地說，強化血壓管理無益於輕度蛋白尿患者可能是一種時間依賴的現象，因爲與沒有蛋白尿的患者相比，有蛋白尿患者的腎病進展往往更快。因此當降壓時間夠長的話，強化降壓也可以爲輕度蛋白尿患者提供腎臟保護作用。MDRD的研究結果證實了這一點。在蛋白尿>3 g/d的患者中，強化血壓管理8個月時就顯現出對腎臟疾病進展的有益影響；而對蛋白尿在1~3 g/d的患者，直到24個月時才顯現療效；對蛋白尿<1 g/d的患者，隨訪3年也無明顯療效。

在強化血壓管理過程中，腎臟結構性或血流動力學原因均可引起腎功能變化。缺血性腎損傷的患者在強化降壓期間，可能存在一個腎功能急劇減退的閾值，其與終末期腎病的長期風險有相關性。AASK和MDRD回顧性研究發現，在強化治療期間，受試者腎功能急劇減退達到20%與終末期腎病長期風險的增加沒有相關性。相比之下，無論是否接受強化降壓治療，在高血壓治療早期，eGFR持續減少＞20%，隨着時間的推移，會導致腎功能惡化。

與此相反，伴有蛋白尿的糖尿病患者發生腎臟損傷，更有可能是因爲缺乏有效的自身調節，因此對強化降壓有很好的耐受性，發生腎臟不良結局的風險更小。在這些個體中，eGFR早期和持續下降更有可能是血流動力學原因，並且預示更好的長期結局。事實上，即使經過多年的治療，停用降壓治療仍會導致eGFR恢復到基線水平，這與因血流動力學原因引起的腎功能改變一致。

綜上所述，最新數據表明，更嚴格的強化血壓管理與伴有蛋白尿或無蛋白尿患者的總體死亡率降低有相關性。儘管臨牀醫生認同更嚴格的血壓管理，但重要的是需採取更細緻的差異化方法，而不是“一刀切”。

通常建議，在治療的前幾個月，即使腎功能減退達30%，也不應放棄強化降壓的目標。糖尿病患者和蛋白尿患者對這種程度的腎功能下降可能有很好的耐受性，而且實際上可以長期保護腎功能。對那些沒有蛋白尿但很可能表現出缺血性腎損傷證據的患者，則應採取更爲謹慎的方法。如能耐受20%以內的腎功能下降，可能有助於確保從積極的血壓管理中獲得最大的心血管益處，同時確保腎功能的長期穩定。

噻嗪類藥物誘導的低鈉血癥

對1期高血壓初始一線治療的藥物包括：噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑。氯噻酮是首選的利尿劑，因爲較長的半衰期，且已被證實可減少心血管風險。醫生需要了解這些藥物應用時產生的電解質異常。

噻嗪類利尿劑是藥物引起低鈉血癥的常見原因，發生率爲13.7%~30%。危險因素包括高齡、女性、低體質指數以及在夏季開始用藥。與氫氯噻嗪相比，使用氯噻酮導致低鈉血癥的風險更高。這種更高的風險可能與更長的藥物半衰期有關，也可能與更強的交感神經活性有關，從而導致更高水平的精氨酸加壓素（AVP）。

這種併發症的其他危險因素包括eGFR降低以及因飲食中蛋白攝入量減少或急性疾病而導致的尿素排泄減少。此外，有些患者的飲水量有增加的趨勢，特別從夏季開始服用這些藥物的時候，這在低體質指數人羣中更爲嚴重。而且，在缺乏AVP的情況下，噻嗪類藥物會直接增強集合管對水的重吸收。

使用噻嗪類利尿劑後，有一部分患者體重增加且表現出抗利尿激素分泌異常綜合徵（SIADH）的生化證據，但與血液中的AVP沒有關係。

很重要，但經常被低估的事實是，噻嗪類藥物引起的低鈉血癥風險存在性別差異，女性的風險更大。這一機制已在雌性齧齒類動物中被證實：與雄性相比，雌性的遠曲小管中有大量Na+-Cl-協同轉運蛋白。因此相對於雄性而言，雌性在服用噻嗪類藥物後，會有更強的利尿劑反應。但卵巢切除後，內源性雌激素隨之減少，這些差異則不再出現。

在人類中，則進一步觀察到絕經後老年婦女低鈉血癥的風險較高，因此雌激素在其中的作用可能並不成立。這種情況下，風險的增加很可能是由於體重下降，導致總體水量減少。由於血清Na+濃度是由全身陽離子（Na+加 K+）和全身水量的比值所決定的，所以在總體水量減少的受試者中，血清Na+濃度的波動會更頻繁。有人推測，絕經後婦女用雌激素治療可能會進一步增加這種併發症的風險。

綜上所述，在接受噻嗪類藥物的患者中，低鈉血癥的發展可根據生化指標大致分爲兩組：第一組的實驗室檢測結果表現出典型的細胞外液容量衰竭，而第二組則表現出一種類似於SIADH的生化特徵，包括血漿尿酸水平降低和尿酸排泄分數增加。在臨牀上要區分這兩種情況是很困難的。

水瀦留一定程度上可緩解有Na+衰竭患者的血容量不足，進行非診斷性體檢，避免氮質血癥的發生。通常對血容量低但Na+滁留適應較慢的老年患者來說，尿液檢查也可能會產生誤導。在一些患者中，要區分SIADH和噻嗪類引發的低鈉血癥，可能需要在停用噻嗪類藥物後，檢查血清Na+濃度的變化。值得注意的是，在停用藥物後，腎臟稀釋功能完全恢復以及血鈉水平恢復正常可能需要兩週時間。因此，除非有強力證據表明有潛在的SIADH病因，否則在此期間，應推遲對其他原因的廣泛排查。

考慮鉀的因素

流行病學研究已證實K+的攝入量與高血壓患病率成反比。此外，補充K+和避免低鉀血癥可以降低高血壓患者的血壓，反之，低鉀飲食會導致高血壓患者的血壓升高。新版高血壓指南支持高鉀飲食對血壓的益處，並建議每天鉀攝入量達到3500~5000 mg。正常腎臟的K+排泄功能強大。

值得注意的是，即使在接受血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療的受試者中，當飲食中的K+攝入量超過5200 mg/d時，血漿K+濃度也沒有變化。目前，在腎功能正常情況下對補充K+產生的尿鈉排泄和利尿作用的性質有了更深入瞭解。

臨牀上常用腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑（Renin–angiotensin–aldosterone inhibitors，RAASi）治療高血壓和降低高危患者的心血管事件。在慢性腎病患者中，高鉀血癥會影響這些藥物的最佳劑量或完全避免使用這些藥物。在慢性腎病進展過程中，剩餘的腎單位中K+的分泌有一個適應性的增加。

儘管有這些適應性的改變，慢性腎病患者仍有高鉀血癥的風險，因爲進一步增加K+排泄的能力是極其有限的，而且與正常的受試者相比，慢性腎病患者的血漿K+濃度和持續時間隨着外源性負荷的增加而增加。高鉀血癥是糖尿病患者的一個早期結果，在這種情況下，鹽皮質激素活性的降低通常是低腎素性低醛固酮血癥的早期表現，或在心力衰竭晚期出現，伴隨遠端Na+傳遞減少，再加上同時使用RAASi。

對於接受RAASi治療的慢性腎病患者，通常把限鉀飲食作爲一種起始療法，以減少高鉀血癥的風險。但這種方法可能會有問題，因爲富鉀飲食可以降低血壓，降低卒中的風險，改善骨骼健康，控制代謝性酸中毒以及減少磷的蓄積。植物蛋白比例更高的飲食與eGFR<60 ml/min/m2患者的較低死亡率有相關性。因此更好的起始方案是，首先消除其他來源的K+攝入，例如補充劑和停用那些已知能干擾腎臟排泄K+的處方藥或非處方藥（表1）。

新一代的K+結合劑具有很好的耐受性，並可有效維持血漿K+濃度在正常範圍而無需減少RAASi的劑量或停藥。Patiromer是一種不能吸收的聚合物，在胃腸道中與K+結合，已被批准在臨牀使用。Patiromer有效降低了高危患者使用RAASi時的血清K+濃度，包括心力衰竭、慢性腎病和糖尿病腎病患者。該藥物耐受性良好，但在大劑量使用時與外周性水腫有相關性。

綜上所述，因爲根據最近的試驗和指南，強化血壓管理策略的應用會越來越普遍，因此在強化降壓的同時考慮對腎臟的影響是很重要的。這些影響包括：血壓管理對腎臟疾病進展的影響因腎損傷類型的不同而不同，發生低鈉血癥的危險因素特別是氯噻酮使用量的增加，以及通過適當策略避免高鉀血癥對RAASi指南推薦劑量的限制。採用更細緻的方法可以讓成功實施強化血壓管理的患者獲得最大獲益。

參考文獻（略）

翻譯：聚焦高血壓編輯部

審校：新疆自治區高血壓研究所 李南方

Source：Palmer, B.F. and D.J. Clegg, Renal Considerations in the Treatment of Hypertension. Am J Hypertens, 2018. 31(4): p. 394-401.

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