引言：腸道菌羣到底如何影響衰老和壽命，爲什麼不引起營養不良的節食，或許可以通過調節腸道菌羣並延年益壽？七分飽和高膳食纖維飲食爲何在現代飲食中至關重要？演講者介紹

張晨虹 上海交通大學微生物代謝國家重點實驗室研究員；熱心腸智庫專家

在腸道菌羣與肥胖等代謝性疾病關係的領域進行了近10年的研究，在通過營養調控腸道菌羣改善肥胖和2型糖尿病方面做出了突出成果。博士論文被評爲上海市優秀博士論文。

主持國家自然基金青年項目、入選上海市科委揚帆英才計劃，入選第四批“國家萬人計劃”青年拔尖人才，在多項國家自然基金項目和“863”項目等科研課題中承擔重要工作。

發表SCI論文30餘篇論文，其中以第一作者或通訊作者在國際上具有影響力的雜誌Science、Nature Communications、ISME Journal 等發表論文12篇。圖文實錄

各位晚上好，謝謝熱心腸先生的邀請。我是上海交通大學生命科學技術學院微生物代謝國家重點實驗室的張晨虹。

我從讀博士期間開始，就跟趙立平老師一起開展腸道菌羣和慢性代謝性疾病，比如肥胖、Ⅱ型糖尿病的關係的一些研究。

不過今天呢，我想給大家分享的是菌羣與衰老以及壽命。

永葆青春，長生不老，這大概是全人類的一個夢想。

比如說，在北歐神話裏面，伊頓女神是有一個青春金蘋果的，它可以幫助北歐的諸神們保持他們的青春。而中國也有神話傳說，徐福東渡去給秦始皇尋找長生不老藥。

在科學的發展過程中，我們對於自己的壽命、衰老等等過程中，都牽扯到了哪些通路，與什麼有關係，也做出了很多的研究。

比如說，在人、小鼠、線蟲等等的研究中，就發現過衰老是跟什麼有關係呢？

是跟基因組的穩定性下降、端粒長度的減少、表觀遺傳的改變、蛋白組穩定性的改變、對於營養感知的失控、線粒體功能的喪失、細胞的老化以及幹細胞的減少，還有細胞和細胞之間的對話的信號的改變等等有關。

但是，這些都是宿主自身的一些改變。我們都知道，在腸道里有大量與我們共生的微生物。那麼，這些小夥伴在我們的衰老和壽命中，到底有什麼樣的作用呢？

早在1907年，諾貝爾獎獲得者梅契尼科夫就曾經提出過一個假說。他認爲，腸道菌羣所產生的一些有毒有害物質，進入到宿主的循環系統之後，會導致我們的衰老。

但這僅僅是一個假說，因爲當時的研究條件還不允許對其進行驗證。

隨着科學技術的發展，我們對於菌羣的認識越來越深入。

從出生之後，我們就建立起了腸道菌羣，在成年之後保持相對穩定，伴隨我們一生。但是在進入衰老狀況下，由於我們生活方式、生理和免疫系統以及腸道特徵的種種改變，我們的菌羣也發生相應的變化。

有很多研究都比較了老年時候和健康年輕人的菌羣到底有什麼差別。其中有一個很大的特徵，就是在衰老的過程中，放線菌門的菌是減少的，而變形菌門這類菌是增加的。當然，在不同的人羣的研究中，得到了很多不同的結論。

我們的菌羣隨着衰老到底是怎麼改變的？微生物在宿主衰老過程和壽命中的影響，其分子機制又是怎樣的？這些還需要進一步的研究。

科學家用一些簡單的模式生物來研究，比如說秀麗隱杆線蟲和黑腹果蠅。

爲什麼呢？因爲它們的基因遺傳背景是非常清楚的，而且它們的生命週期非常短。如果我們想用小鼠或者猴子這樣的模式生物來研究壽命和衰老，可能需要非常長的時間。

而線蟲和果蠅的生命週期，只有幾周的時間，甚至更短，是很好的模式動物。而且，它們的共生微生物也比較簡單，所以是衰老研究中常用的模型。

比如說，在線蟲的研究中，我們在實驗室裏給線蟲飼餵大腸桿菌OP50作爲它的營養物質，因而這種菌也就成爲它的共生微生物。

科學家發現，不同於哺乳動物，線蟲自身不能夠產生一種非常重要的信號分子一氧化氮（NO），而要靠OP50來產生。一氧化氮能夠調控線蟲跟壽命相關的基因表達，所以在線蟲壽命中是有作用的。

另一方面，大腸桿菌OP50的一個非編碼DNA序列，跟線蟲相關的壽命調控的一個基因非常的像，可以對這個基因進行一定的調控，也會影響線蟲的壽命。

此外，細菌所產生的代謝物是能夠影響線蟲的壽命的。比如說，我們知道一個“神藥”二甲雙胍，它除了是Ⅱ型糖尿病的一線治療藥物之外，在很多的動物研究中都發現它能延長壽命。

而通過線蟲的研究就發現，二甲雙胍不是直接影響線蟲的通路的，而是影響了大腸桿菌OP50對於葉酸的合成，減少了甲硫氨酸的形成，從而影響了線蟲的AMPK途徑，延長了線蟲的壽命。

再一個方面，微生物會影響它的宿主的營養狀況。比如說，在寡營養狀態下，給果蠅添加乳桿菌能改善果蠅的生長發育。

另外，不同的菌株和菌種，對於宿主壽命的影響是不同的。線蟲原來是生活在土裏的蟲子，在實驗室裏我們給它飼餵的是大腸桿菌OP50，但是它在土壤裏喫的是另外的細菌。

線蟲在喫那種細菌的時候，壽命是比喫OP50的時候要短的，即便是在OP50里加入1%的這種土壤來源的細菌，線蟲的壽命都會縮短。

最近的一項研究中，科學家把大腸桿菌將近4000個基因進行分別的突變，得到了將近4000個突變株，發現其中有29個基因都跟線蟲的壽命有關係。

這29個基因中有12個不僅跟壽命的長短有關，還跟衰老過程中腫瘤的發生、β-澱粉樣蛋白的沉積等等是有關的。

其中5個基因的作用的分子機制，是增加大腸桿菌產生的一種酸（莢膜多糖可拉酸），從而影響了線蟲的線粒體功能，以及非摺疊蛋白的響應等等，進而影響了線蟲的壽命。

這些都是在簡單的模式生物中得到的一些結論。而我們知道，哺乳動物的腸道是非常非常複雜的，它裏面的菌羣是非常非常多的。那麼菌羣影響哺乳動物衰老和壽命的機制又是怎麼樣的呢？

最近的一項小鼠研究發現，衰老的小鼠菌羣是會發生變化的，它會破壞宿主的腸屏障功能，從而導致宿主系統性炎症的增加。

如果把系統性炎症相關的一個非常重要的基因TNF-α敲除掉，老年小鼠的菌羣引起系統性炎症的影響就不存在了。

所以在哺乳動物裏，腸道菌羣在衰老和壽命中，也同樣有很重要的作用。但是到底其中的什麼菌起到了這樣的作用，還需要進一步的研究。而這些菌跟宿主之間的分子對話具體又是怎樣的，也需要進一步的揭示。

菌羣既然在衰老和壽命中這麼重要，通過調控改善我們的菌羣，比如用膳食干預、益生元、益生菌，或者現在非常流行的糞菌移植，把年輕的健康的菌羣移植給衰老的個體等等，通過這些干預是不是可以延長壽命、改善衰老呢？

最得到大家公認的一種能夠延長壽命的膳食干預手段，就是節食——不引起營養不良的節食。大概減少進食量40%到20%這個程度，是不會引起營養不良的。

這種方式在線蟲、蜘蛛、猴子、魚、小鼠、兔子等等非常非常多的生物中，都得到了證實，確實能夠延長壽命。

當然，要注意的是不能夠引起營養不良，不能夠過度節食。

那麼節食在人的衰老和壽命中有沒有作用呢？當然，做全生命週期的人的節食實驗，恐怕不太現實。

但是，科學家進行了短期的兩個月的節食研究，發現確實是能夠改善人跟衰老相關的很多通路的表達。也就是說，是可以影響人的衰老和壽命的。

通過狗和猴子的一個全生命週期的研究發現，節食所改變的宿主的代謝物，是一些含有苯環的芳香族化合物。

這些化合物都是腸道菌羣跟宿主的共代謝產物，也就是說，節食是能夠顯著改變菌羣，而菌羣在節食的作用中可能很重要。

所以，我們就跟營養所的劉勇教授合作，做了一個全生命週期的小鼠節食實驗。在小鼠斷奶之後，給它減少進食量30%，一直到它自然死亡。

我們發現，節食組相對於自由取食（喫飽）的小鼠，確實延緩了衰老，壽命增加了20%。C57這種小鼠的平均壽命大概是1000天，節食組的小鼠的壽命可以達到1300天左右。

我們還發現，節食顯著改變了小鼠的腸道菌羣。

這個小鼠擁有一個非常特殊的菌羣結構，而其中發生變化的細菌，跟小鼠的壽命以及它的一些代謝指標都顯著相關。

那麼節食造成了一個什麼樣的菌羣呢？是一個以乳桿菌佔絕對丰度的菌羣。乳桿菌能佔到多少呢？能夠佔到小鼠腸道細菌的20%。

大家都知道，一種類型的菌在腸道里佔到20%以上，是一個很高很高的比例了。小鼠只需要節食14天，就可以形成這麼一個特殊的菌羣結構，伴隨節食小鼠一生。

另外一方面，這樣一個菌羣結構會使得菌羣產生的一些抗原物質進入宿主循環系統減少，所以小鼠的系統性炎症也是降低的。

不僅如此，我們給節食小鼠注射化療藥物，發現化療藥物所導致的腸粘膜損傷和腸道幹細胞減少，也有好轉。也就是說，我用節食塑造一個比較優化的菌羣之後，可以減少化療藥物所帶來的腸道副作用。

既然這樣一個以乳桿菌爲主的菌羣結構這麼重要，那麼，佔丰度非常高的乳桿菌到底是不是真正起到了延長壽命、改善衰老的作用呢？

我們從節食小鼠中把這個乳桿菌分離了出來，得到了兩株乳桿菌，發現它們是鼠乳桿菌，分別命名爲CR141和CR147。

我們對這兩株菌進行全基因組測序，發現它們的基因組非常非常的像，相似度有99.6%。當然，它們還是有一些功能和基因是不一樣的。

在體外試驗中，我們就發現，只有其中一株菌CR147是有顯著的抗炎作用的，能夠減少Caco-2細胞由TNF-α誘導所產生的白介素8。只有CR147有這個作用，而CR141沒有。

我們把CR147和CR141添加到大腸桿菌OP50裏餵給線蟲，發現只有CR147能夠顯著延長線蟲的壽命，而CR141沒有這樣的作用。那麼像的兩株菌，只有一個有這樣的作用。

然後，我們採了老年小鼠的糞便，18個月的小鼠已經進入老年期了，它們的腸道菌羣發生了很顯著的變化。

我們收集了這些老年小鼠的糞便後，把這個CR147以高丰度比例摻進去，然後移植給無菌動物，發現CR147確實能夠改善老年小鼠菌羣所導致的腸屏障功能破壞和小鼠的系統性炎症。

也就是說，CR147確實對於老年小鼠具有保護作用。

我們的這些研究說明，節食能夠顯著改變小鼠菌羣，能塑造一個非常特異的以乳桿菌爲主的菌羣，減少了菌羣抗原進入宿主的循環系統，從而使得宿主能夠改善衰老、延長壽命。

而這種作用具有菌株特異性，只有其中的CR147有減輕衰老相關係統性炎症的作用。

那麼，這個研究對人到底有什麼意義？很多人都在問，我能不能把這個鼠乳桿菌CR147作爲益生菌喫進去來延長壽命、延緩衰老呢？

我是這麼想的，首先，我們要研究清楚CR147這株菌，爲什麼能有保護腸屏障和抗炎的作用。我們找到它對應的代謝物，或者是相關的一些蛋白，可以開發一些小分子的物質，也許能用到臨牀。

另外一方面，我們需要在人體裏去尋找類似功能的菌，用來作爲人的益生菌可能更爲合適。

針對菌羣的干預，可以幫助我們建立一個優化的腸道菌羣結構，來幫助我們延長壽命、延緩衰老。

而且針對菌羣的干預，可能相對於針對人的干預來說，要容易得多。因爲我們可以改變菌的培養基，也就是我們的飲食和營養等等，這樣的方式可能更爲安全和簡單。

到底怎麼喫可以抗衰老，可以延長壽命呢？

剛纔那個小鼠實驗中，我們減少了小鼠進食量的30%，也就是說它其實是喫了七分飽。這個就與我們中國人的古老智慧——七分飽可以延長壽命，不謀而合。從動物研究看來確實是這樣。

那麼大家就會問，到底什麼是七成飽？對於小鼠，我們可以嚴格控制進食量，人怎麼辦？

我可以告訴大家，七成飽的感覺大概是什麼樣子的：就是胃並沒有感覺到滿，但是你進食的慾望已經下降了，主動進食的速度也會降低，但是因爲習慣你還會繼續喫。

所以這個時候就要轉移自己的注意力，你轉移了注意力就不會再繼續進食了。這樣就可以維持一個七分飽的狀態。這可能是一個很好的方式，有利於大家的健康。

而另外一種針對菌羣的干預方式，就是增加我們攝入的膳食纖維的量。

高膳食纖維飲食對於菌羣的改善，在慢性代謝性疾病以及衰老相關的一些其他疾病中，都是有很好的作用。關於這個方面的工作，在我們課題組已經有很多研究被報道了。

所以，作爲科學家，作爲研究菌羣的人來說，我們會繼續去解讀菌羣在宿主壽命和衰老中的作用，以及它的分子機制，去找到真正關鍵的功能菌。

而對於在座的各位，希望大家能夠採用合理的膳食、七分飽、高膳食纖維等等，維持一個健康的腸道菌羣結構，來幫助大家延年益壽。

謝謝！

（全文結束）

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