Mol Cell 丨NIBS王晓东组揭示神经髓鞘降解机制——细胞坏死关键蛋白MLKL有了不依赖于RIP3激活的新功能

责编 | 迦溆

髓鞘（myelin）是包绕在神经元轴突外部的多层膜组织，在中枢神经系统中由少突胶质细胞产生，在外周神经系统中由施旺氏细胞（Schwann cell）产生。其主要功能包括：保护轴突、通过绝缘作用使动作电位在轴突的传导加快、在神经损伤后调节轴突的再生，还能为轴突提供能量支持【1】。髓鞘的降解发生在脱髓鞘性疾病和神经损伤中。在脱髓鞘性疾病中，髓鞘因为遗传、感染或自身免疫原因异常丢失，造成轴突传递动作电位的效率下降和轴突退变【2】。在神经损伤后，需要及时清除髓鞘，以促进轴突再生【3】。在两种情况下，髓鞘降解的执行机制尚不清楚。

NIBS王晓东实验室在过去多年中一直致力于理解程序性细胞凋亡（apoptosis）和程序性细胞坏死（necroptosis）的分子机制，并发现了细胞坏死中重要的调控蛋白RIP3【4】和MLKL【5】。同时运用Rip3和Mlkl基因敲除小鼠研究细胞坏死在机体内的生理学意义，并于去年发现细胞坏死信号通路调控雄性小鼠生殖系统衰老【6】，如果使用RIP1抑制剂（与NIBS张志远实验室合作开发）则可以阻止雄性小鼠生殖系统的衰老，该研究RIP1/RIP3/MLKL通路可算作王晓东课题组的一次意外发现。那么围绕RIP1/RIP3/MLKL通路的这些关键蛋白是否还有新的重要的未知生物学功能呢？

10月18日，王晓东课题组在Molecular Cell杂志上发表了题为Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein MLKL Breaks Down Myelin following Nerve Injury的最新研究成果，揭示了细胞坏死蛋白MLKL的另一种重要生理功能——神经损伤后的髓鞘降解。与之前研究不同的是，MLKL这个新的功能不依赖于其细胞坏死上游激酶RIP3的激活。

在这项研究中，研究人员发现MLKL在坐骨神经损伤后执行髓鞘的降解。Mlkl敲除小鼠的坐骨神经髓鞘降解速率显著低于野生型小鼠。MLKL尽管作为RIP3的底物，但是Mlkl敲除小鼠的表型和Rip3敲除的小鼠在介导髓鞘降解上的表型并不相同，Rip3敲除的小鼠并没有表现出髓鞘降解的表型，而且使用RIP1的抑制剂也不起作用，也就是说MLKL在髓鞘降解上功能不依赖于上游激酶RIP3的激活。在神经损伤信号存在的情况下，MLKL在施旺氏细胞中表达并通过第441位丝氨酸磷酸化激活，继而通过对脑苷脂的结合嵌入到髓鞘的膜结构中，从而降解髓鞘。文章同时证明了MLKL介导的髓鞘降解对于神经轴突的再生是必需的。

磷酸化的MLKL通过介导髓鞘降解调控神经轴突的再生

与野生型小鼠相比，Mlkl敲除小鼠的坐骨神经损伤后再生能力更差。此外，在野生型小鼠坐骨神经中通过AAV过表达MLKL能加速其损伤后功能的恢复。

总的来说，该研究发现了细胞坏死关键蛋白MLKL非依赖RIP3激活的新功能，为神经损伤后的恢复及脱髓鞘疾病的治疗提供了新的思路。

王晓东博士。周学迅摄

王晓东实验室的英郑欣博士和潘辰杰博士为本文的共同第一作者，其他参与工作的人员包括邵田玉、刘丽清博士、李琳、国德佳、张思韬、苑天艺、曹然、姜招弟博士、陈涉博士及王凤超博士，王晓东博士为本文的通讯作者。

参考文献

1. Nave, K.-A. (2010). Myelination and the trophic support of long axons. Nat. Rev. Neurosci. 11, 275–283.

2. Love, S. (2006). Demyelinating diseases. J Clin Pathol 59, 1151-1159.

3. Vargas, M. E., and Barres, B. A. (2007). Why is Wallerian degeneration in the CNS so slow? Annu Rev Neurosci 30, 153-179.

4.He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L., and Wang, X. (2009). Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha.Cell137, 1100-1111.

5. Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X., et al. (2012). Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell 148, 213-227.

6.Li, D., Meng, L., Xu, T., Su, Y., Liu, X., Zhang, Z., and Wang, X. (2017). RIPK1-RIPK3-MLKL-dependent necrosis promotes the aging of mouse male reproductive system.Elife6.