Mol Cell 丨NIBS王曉東組揭示神經髓鞘降解機制——細胞壞死關鍵蛋白MLKL有了不依賴於RIP3激活的新功能

責編 | 迦漵

髓鞘（myelin）是包繞在神經元軸突外部的多層膜組織，在中樞神經系統中由少突膠質細胞產生，在外周神經系統中由施旺氏細胞（Schwann cell）產生。其主要功能包括：保護軸突、通過絕緣作用使動作電位在軸突的傳導加快、在神經損傷後調節軸突的再生，還能爲軸突提供能量支持【1】。髓鞘的降解發生在脫髓鞘性疾病和神經損傷中。在脫髓鞘性疾病中，髓鞘因爲遺傳、感染或自身免疫原因異常丟失，造成軸突傳遞動作電位的效率下降和軸突退變【2】。在神經損傷後，需要及時清除髓鞘，以促進軸突再生【3】。在兩種情況下，髓鞘降解的執行機制尚不清楚。

NIBS王曉東實驗室在過去多年中一直致力於理解程序性細胞凋亡（apoptosis）和程序性細胞壞死（necroptosis）的分子機制，並發現了細胞壞死中重要的調控蛋白RIP3【4】和MLKL【5】。同時運用Rip3和Mlkl基因敲除小鼠研究細胞壞死在機體內的生理學意義，並於去年發現細胞壞死信號通路調控雄性小鼠生殖系統衰老【6】，如果使用RIP1抑制劑（與NIBS張志遠實驗室合作開發）則可以阻止雄性小鼠生殖系統的衰老，該研究RIP1/RIP3/MLKL通路可算作王曉東課題組的一次意外發現。那麼圍繞RIP1/RIP3/MLKL通路的這些關鍵蛋白是否還有新的重要的未知生物學功能呢？

10月18日，王曉東課題組在Molecular Cell雜誌上發表了題爲Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein MLKL Breaks Down Myelin following Nerve Injury的最新研究成果，揭示了細胞壞死蛋白MLKL的另一種重要生理功能——神經損傷後的髓鞘降解。與之前研究不同的是，MLKL這個新的功能不依賴於其細胞壞死上游激酶RIP3的激活。

在這項研究中，研究人員發現MLKL在坐骨神經損傷後執行髓鞘的降解。Mlkl敲除小鼠的坐骨神經髓鞘降解速率顯著低於野生型小鼠。MLKL儘管作爲RIP3的底物，但是Mlkl敲除小鼠的表型和Rip3敲除的小鼠在介導髓鞘降解上的表型並不相同，Rip3敲除的小鼠並沒有表現出髓鞘降解的表型，而且使用RIP1的抑制劑也不起作用，也就是說MLKL在髓鞘降解上功能不依賴於上游激酶RIP3的激活。在神經損傷信號存在的情況下，MLKL在施旺氏細胞中表達並通過第441位絲氨酸磷酸化激活，繼而通過對腦苷脂的結合嵌入到髓鞘的膜結構中，從而降解髓鞘。文章同時證明了MLKL介導的髓鞘降解對於神經軸突的再生是必需的。

磷酸化的MLKL通過介導髓鞘降解調控神經軸突的再生

與野生型小鼠相比，Mlkl敲除小鼠的坐骨神經損傷後再生能力更差。此外，在野生型小鼠坐骨神經中通過AAV過表達MLKL能加速其損傷後功能的恢復。

總的來說，該研究發現了細胞壞死關鍵蛋白MLKL非依賴RIP3激活的新功能，爲神經損傷後的恢復及脫髓鞘疾病的治療提供了新的思路。

王曉東博士。周學迅攝

王曉東實驗室的英鄭欣博士和潘辰傑博士爲本文的共同第一作者，其他參與工作的人員包括邵田玉、劉麗清博士、李琳、國德佳、張思韜、苑天藝、曹然、姜招弟博士、陳涉博士及王鳳超博士，王曉東博士爲本文的通訊作者。

參考文獻

1. Nave, K.-A. (2010). Myelination and the trophic support of long axons. Nat. Rev. Neurosci. 11, 275–283.

2. Love, S. (2006). Demyelinating diseases. J Clin Pathol 59, 1151-1159.

3. Vargas, M. E., and Barres, B. A. (2007). Why is Wallerian degeneration in the CNS so slow? Annu Rev Neurosci 30, 153-179.

4.He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L., and Wang, X. (2009). Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha.Cell137, 1100-1111.

5. Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X., et al. (2012). Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell 148, 213-227.

6.Li, D., Meng, L., Xu, T., Su, Y., Liu, X., Zhang, Z., and Wang, X. (2017). RIPK1-RIPK3-MLKL-dependent necrosis promotes the aging of mouse male reproductive system.Elife6.