前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，也是導致癌症患者死亡的主要原因之一，對男性健康危害嚴重。全世界每年有超過110萬的新增前列腺癌患者，有超過25萬人因前列腺癌而死亡。

與此同時，雖然我國前列腺癌的發病率遠低於西方國家，但由於生活方式西化、人口老齡化等原因，近年來前列腺癌的發病率呈逐年上升的態勢。現已成爲我國男性第五大常見癌症。

因此，對前列腺癌診治開展相關研究刻不容緩。

目前臨牀上檢測前列腺癌的方式包括：直腸指診、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen , PSA）在患者血液中的濃度檢測、前列腺癌特異性基因表達檢測等。

然而，即便是作爲目前對前列腺癌檢測主要方式的 PSA 篩查，其對於降低前列腺癌致死率的幫助也是微不足道的。同時，該方法並不能確診惡性前列腺癌，還可能帶來因過度診斷和過度治療造成的精神損傷等生理、心理上的傷害。 

PCSEAT、MYU，兩個可作爲靶標的 lncRNA 基因

近日，中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所醫學檢驗技術研究室高山課題組研究發現並克隆了兩個可能作爲前列腺癌診斷和治療靶標的 lncRNA 基因。

lncRNA 是一種最近被定義的長度大於200個核苷酸，但沒有編碼潛能的非編碼 RNA，它在包括細胞增殖、遷移、侵襲等非常多的生物進程中發揮着重要作用。

lncRNA 分類示意圖

本次發現的兩個 lncRNA，其中一個爲新發現，科研人員將其命名爲PCSEAT（prostate cancer specific-expression and EZH2-associated transcript，前列腺癌中特異性表達並與 EZH2 相關的轉錄本）；另一個爲 MYU （c-Myc-upregulated lncRNA，c-Myc上調錶達的 lncRNA，一種在結腸癌中被發現的調控細胞週期進程的 lncRNA）。

PCSEAT（左）和MYU（右）的二級結構示意圖

病人組織樣本檢測數據顯示，PCSEAT 僅在前列腺癌組織中有較高的數量，而 MYU 在包括前列腺癌組織在內的多種人類癌組織中有較高的數量。分別以 PCSEAT 或 MYU 的數量作爲區分正常前列腺組織與前列腺癌組織的方法均具有非常高的專一性和敏感性，檢測精度高，對前列腺癌的早期診斷有很大的意義。因此，PCSEAT 和 MYU 分別可以作爲前列腺癌診斷的標準。

科研人員在體外實驗中分別顯著增加這兩種 lncRNA，均可以促進人前列腺癌細胞系的增殖、遷移能力，而分別減少這兩種 lncRNA 的數量則可以顯著減慢前列腺癌細胞增殖和遷移能力。因此，PCSEAT 和 MYU 分別可以作爲前列腺癌治療的靶標。

外泌體：運送 lncRNA 的“貨車”

研究者發現，這兩種 lncRNA 都可以通過被外泌體包裹的方式運輸到細胞外環境，並被相應的受體細胞攝取，進而促進相應細胞的增殖和遷移能力。外泌體，是一種直徑爲50 - 150 nm的分泌膜封閉囊泡（胞外囊泡）。也可以理解爲，它就是運送 lncRNA 的“貨車”。

外泌體內包含有蛋白質、脂質、DNA、mRNA、miRNA 和 lncRNAs 等大量功能性生物分子，其可以參與影響包括細胞通訊、免疫系統和腫瘤轉移等在內的多種生物學功能。2013年諾貝爾生理或醫學獎即授予了三位發現細胞內部囊泡（外泌體等）運輸調控機制的科學家。

由此可見外泌體在人體中的重要性和目前臨牀上外泌體給藥等研究的熱度。因爲相對於其他“貨車”，外泌體作爲一種天然的基因“貨車”，其作爲藥物“貨車”也具有明顯的優勢，包括在人體中穩定存在，能夠更好地保護藥物；轉運效率高，通透性高等。

因而，該發現也爲前列腺癌治療提供了新可能、新方向——我們可以通過設計生產調控這兩種 lncRNAs 數量的 siRNA 等，並通過外泌體包裹“貨車”，靶向治療前列腺癌。

PCSEAT（左）和 MYU（右）分別在前列腺癌細胞中發揮促進細胞增殖、遷移能力的分子機理。PCSEAT 和 MYU 均可以通過被外泌體包裹的方式運輸到細胞外環境，並被相應上受體細胞攝取，進而促進相應受體細胞的增殖和遷移能力。

PCSEAT和 MYU，兩種不同途徑調節細胞的增值和遷移

雖然PCSEAT 和 MYU 都是潛在的可用於前列腺癌診斷、治療的生物標誌物，但是，它們調節前列腺癌細胞增值和遷移的途徑卻是各不相同。

先來了解兩個癌症惡化過程中非常重要的標誌：EZH2 和 c-Myc。

EZH2 是一種能夠參與細胞週期調控、細胞增殖、細胞分化和癌症進展的靶基因，在多種惡性腫瘤組織中，都可以看到它的數量顯著增多，並且它的數量也與多種癌症的不良預後反應相關。c-Myc 則是一種在細胞生長、分化和程序性細胞死亡中發揮至關重要作用的蛋白質分子，過度或不適當地產生 c-Myc 是多種癌症惡化的標誌。

PCSEAT 可以通過競爭結合兩種 miRNA（miR-143-3P 和 miR-24-2-5P），正向調控靶基因 EZH2 的數量，進而調控前列腺癌的發生和發展；MYU 則可以競爭結合一種 miRNA（miR-184），進而促使 c-Myc 的數量上升，從而參與調控前列腺癌的發生和發展。

因爲 EZH2 廣泛參與癌症的發展和進展，一直被認爲是癌症的相關治療靶點。目前，用於前列腺癌治療的 EZH2 抑制劑已進入臨牀實驗階段。基於此，研究者揭示：抑制 PCSEAT 可以增強前列腺癌細胞對 EZH2 抑制劑的耐藥性，這對臨牀上 EZH2 抑制劑的應用具有重要的意義。因此，PCSEAT 可以作爲臨牀上檢測 EZH2 抑制劑效應的生物標誌物。

該研究工作的意義不僅僅在於發現了兩種潛在的可用於前列腺癌診斷、治療的生物標誌物，並揭示了其促進腫瘤發生的基因的相關功能，更重要的是，該研究工作第一次揭示了 PCSEAT 的相關作用機制，並驗證了 PCSEAT 作爲 EZH2 抑制劑的生物標誌物以及前列腺癌中外泌體給藥的生物標誌物的可能性。其應用能顯著提高前列腺癌診斷的精準度，降低前列腺癌患者診治費用。

來源：中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所

作者：高山 楊曉輝 肖心通

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