第二屆“35 under 35”CSCO-良醫匯2018優秀青年腫瘤醫師風采大賽評選活動”報名及篩選階段已正式結束！在衆多參與報名篩選的醫生中，有100位優秀青年醫生脫穎而出！他們將在近期進行三輪PK，展示青年醫生風采！第一輪爲ASCO最新摘要解讀，候選人在主辦方指定的2018ASCO口頭報告專題中自由選擇一份口頭報告進行點評（如：背景，結果的評價，對臨牀的意義，和其他研究的對照，優點和不足等等）,目前100位青年醫生在規定的時間內已將解讀提交，解讀很精彩，現展示出來，供各位品讀！歡迎轉發，讓更多的醫生同道看到青年力量！歡迎評論，發表您的見解，與青年醫師同臺論道！

Abstract 6029：洛鉑對比順鉑+5-氟尿嘧啶聯合調強放療治療局部晚期鼻咽癌：一項多中心、隨機、III期臨牀試驗

背景：基於順鉑的放化綜合治療模式已被廣泛應用爲局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）的一線方案。然而，順鉑會引起嚴重的毒性。我們之前一項II期臨牀試驗顯示洛鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）誘導化療聯合洛鉑同期放化療（CCRT）在LA-NPC中具有較好的療效，且其不良反應可接受。因此，我們進行該試驗以評估洛鉑+5-FU誘導化療聯合洛鉑同期化療+調強放療（IMRT）對比順鉑+5-FU誘導化療聯合順鉑同期化療+ IMRT的療效與毒性。

方法： III-IVB期的NPC患者1:1隨機分爲兩組，分別接受洛鉑+5-FU誘導化療聯合洛鉑同期放化療；或順鉑+5-FU誘導化療聯合順鉑同期放化療。洛鉑組中，患者誘導化療期間需接受兩程洛鉑（30 mg/m2，d1，d22）+5-FU （4 g/m2，持續靜脈輸注120h），同期化療期間需接受兩程洛鉑（30 mg/m2，d43，d64）聯合IMRT。順鉑組中，洛鉑將被替換爲順鉑（100 mg/m2）。試驗的主要終點爲無進展生存（PFS）。

結果：在494名符合入組條件的患者中，250名被分配至洛鉑組，244名被分配至順鉑組。兩組患者的總緩解率無顯著性差異（98.6% vs. 97.7%, P= 0.459）。經過42.6個月的中位隨訪後，洛鉑組患者的3年PFS率爲78.9%，順鉑組爲82.0%，二者無顯著性差異（P= 0.985）。誘導化療期間，順鉑組的3-4度白細胞減少、中性粒細胞減少、噁心、嘔吐等不良事件發生率顯著高於洛鉑組（all P< 0.001） 。同期放化療期間，順鉑組有更多患者出現3-4度貧血，噁心，嘔吐等(all P< 0.001).

結論：在LA-NPC中，洛鉑+5-FU誘導化療聯合洛鉑同期放化療與基於順鉑的放化綜合治療方案相比，基於洛鉑的治療方案生存率與順鉑相近，且其急性不良事件的發生率更低。該試驗需進一步的長期隨訪結果以確定基於洛鉑的治療方案是否可成爲LA-NPC的一線方案。臨牀試驗信息：ChiCTR-TRC-13003285。

Abstract e18023：同期放化療聯合節拍化療治療局部晚期鼻咽癌的療效與毒性分析：一項II期前瞻性試驗

背景：同期放化療（CCRT）是鼻咽癌（NPC）的標準治療模式。然而，在CCRT後進行的輔助化療是否有效仍具有爭議。節拍化療是一種新型的給藥模式，其特點爲低劑量、高頻率、持續性給藥。該試驗目的爲初步評估CCRT後使用卡培他濱單藥節拍化療在局部晚期NPC中的療效與毒性。

方法：該研究納入了67名III-IV期（UICC第八版分期）局部晚期NPC患者。所有的患者均接受了根治性CCRT+卡培他濱節拍化療。75名僅接受了根治性CCRT的患者被選爲對照組。患者在CCRT期間接受2-3程基於順鉑的化療方案，節拍化療期間接受3程卡培他濱（750mg/m2, 每日兩次）。

結果：中位隨訪時間爲24個月。兩組的2年總生存率及局部控制率相似。而與對照組相比，節拍化療組的2年無遠處轉移生存率（94.9% vs. 89.5%）及無進展生存率（89.0% vs. 85.3%），然而未達到顯著性差異。對於急性不良事件，中性粒細胞減少在節拍化療組以及對照組中的發生率分別爲50.7%和58.6%（1-2度），以及10.4%和8.0%（3-4度），血小板減少的發生率分別爲22.4%和25.3% （1-2度）以及 6%和5.3%（3-4度）, 口腔黏膜反應發生率爲65.7%和61.3%（1-2度） 以及17.9%和20%（3-4度）。對於晚期不良事件，口乾在節拍化療組以及對照組中的發生率分別爲56.7%和54.7%（1-2度）以及3%和1.3%（3-4度）；聽力損傷發生率爲41.8%和38.7%（1-2度）。此外，對於卡培他濱導致的不良事件，所有的毒性級別均爲1-2度：四肢麻木、皮疹、神經性頭痛、和過敏反應的發生率分別爲32.8%, 28.3%, 17.9% 和3.0%。兩組的不良事件均無顯著性差異（P> 0.05）。

結論：CCRT後使用卡培他濱節拍化療在局部晚期NPC中是一種極具前景的治療模式。節拍化療可提高無遠處轉移生存與無進展生存，且其急性和晚期毒性均可接受。未來需更多大樣本、長隨訪的研究以確定節拍化療療效。

點評：

今年的ASCO上並沒有關於鼻咽癌的口頭報告，即便如此，大會也展現了許多精彩的鼻咽癌研究成果，其中，個人認爲較能代表局部晚期鼻咽癌治療領域研究熱點與未來趨勢的即爲上述兩個試驗：誘導化療（Abstract 6029）與輔助化療（Abstract e18023）的優化。在此我將對這兩個試驗進行合併解讀。

1. 誘導化療青出於藍，終獲轉正

衆多研究顯示同期放化療是局部晚期鼻咽癌治療的根基[1, 2]，而在同期放化療的基礎上使用誘導或輔助化療是否可額外增加患者生存獲益尚有爭議。誘導化療在放療前進行，其主要具有以下優點：（1）及早殺滅亞臨牀轉移竈；（2）減輕腫瘤負荷，提高對後續放療的敏感性；（3）患者一般狀況較好，對化療耐受性高，順應性好。在調強放療時代，遠處轉移已成爲局部晚期鼻咽癌的主要失敗原因，誘導化療所具的降低遠轉的作用具有重大優勢。2009年，來自香港的陳德章教授首次彙報了一項誘導化療聯合同期放化療對比單純同期放化療的II期臨牀試驗，發現在同期放化療前使用誘導化療可給局部晚期鼻咽癌患者帶來總生存獲益[3]。同年，NCCN指南將誘導化療+同期放化療增加爲局部晚期鼻咽癌的3類推薦。此後，許多關於誘導化療的臨牀試驗陸續發表，精彩紛呈；截止2017年，已正式發表的誘導聯合同期放化療對比單純同期放化療的隨機試驗如下表所示：

越來越多的證據提示同期放化療前使用誘導化療可給局部晚期鼻咽癌患者帶來獲益，而今年一項大型的隨機試驗個體數據合併分析證實了誘導化療可通過降低局部晚期鼻咽癌的遠轉風險而轉化爲生存獲益[4]。因此，在綜合現有循證醫學證據後，2018年2月發佈的NCCN指南終於將誘導化療聯合同期放化療在鼻咽癌中的推薦級別從3級上升至2A級，與同期放化療+輔助化療並列爲局部晚期鼻咽癌的最高級別推薦。歷經八年，後起之秀誘導化療終獲轉正。

然而，雖然誘導化療+同期放化療在鼻咽癌中的地位已得到認可，但如何將其方案進一步優化仍任重道遠。我們從上表中可看到，並不是所有的誘導化療方案均可給患者帶來獲益，目前較認可的誘導化療方案主要爲TPF、TP、PF與GP等，而同期放化療中最爲常用的化療藥物則爲順鉑。在過去的20年裏，基於順鉑的化療一直是局部晚期鼻咽癌放化綜合治療中的標準方案，但是順鉑可引起頻繁的噁心、嘔吐、腎毒性及聽力損傷，給患者在治療過程中帶來極大的身心痛苦，降低生活質量，尋找順鉑的替代藥物十分重要。最近中山大學腫瘤防治中心的麥海強教授證實同期放化療期間奈達鉑可成爲順鉑的等效低毒新方案[5]，邁出了重要的一步。2018 ASCO的Abstract 6029是一項來自中山大學腫瘤防治中心的多中心III期隨機對照試驗，其頭對頭比較了PF誘導化療+順鉑同期放化療的序貫治療中洛鉑是否可替代順鉑。該研究共納入了接近500名患者，具有較好的統計效能，其初步結果顯示洛鉑組與順鉑組療效相似，且洛鉑組在誘導及同期化療期間急性不良反應更低，或可成爲順鉑的等效低毒新方案，使誘導化療+同期放化療的治療方案得到進一步優化，其最終結果令人充滿期待。此外，今年的ASCO也報告了另外兩項在鼻咽癌中優化誘導化療方案的研究，分別是在TPF方案中使用紫杉醇脂質體替代多西他賽，使用奈達鉑替代順鉑（Abstract e18024），以及在PF方案中使用卡培他濱替代5-FU（Abstract e18070）。其他新試驗也層出不窮，近期中山大學腫瘤防治中心啓動了一項2*2析因試驗以評估TPF誘導化療+順鉑同期放化療中奈達鉑是否可替代順鉑，以及卡培他濱是否可替代5-FU（NCT03503136）。如何對誘導化療+同期放化療的序貫治療方案進行整體的優化，在保證生存獲益不變的情況下進一步提高患者生活質量已成爲當前的一個研究熱點。

2. 輔助化療歷久彌新，將迎蛻變

相比於誘導化療這位後起之秀，輔助化療可謂“老大哥“。自1998年起，NCCN指南即將同期放化療+輔助化療作爲局部晚期鼻咽癌治療的1類推薦，然而其生存獲益更多來自同期放化療，輔助化療的價值並不確切。2012年中山大學腫瘤防治中心的馬駿教授研究證實在同期放化療基礎上使用常規的順鉑+5-FU（PF方案）輔助化療未能進一步提高療效，且毒副反應嚴重，患者順應性較差，輔助化療完成率僅約爲60%[6]。次年，NCCN指南將同期放化療+輔助化療從1類推薦降低爲2A類推薦，並把單純同期放化療增加爲2B類推薦。最近，來自香港的陳德章教授發表了一項使用EBV DNA作爲標記物篩選高風險鼻咽癌患者行輔助化療的試驗[7]，該研究發現對於放化療後可檢測到EBV DNA的鼻咽癌患者，吉西他濱+順鉑（GP方案）輔助化療並不能改善其生存，GP輔助化療的完成率也僅約50%。局部晚期鼻咽癌患者完成同期放化療後身體狀況一般較差，較難再耐受大劑量的傳統方案化療，因此既往研究中輔助化療的完成率均較差（約50~60%），即便使用了分子標誌物進行高危患者篩選，額外的輔助化療也無法給患者帶來更多生存獲益。伴隨着誘導化療+同期放化療逆襲爲同等的2A類推薦，輔助化療似乎將要讓賢，慢慢退出歷史的舞臺了？並不是，放療是鼻咽癌的主要治療手段，而輔助化療可保證根治性放療的優先實施，且對放療後殘留患者有挽救性作用，其在鼻咽癌的治療中依然具有不可替代的地位。那該如何解決傳統輔助化療中毒性大順應性差的問題呢？答案或許就在節拍化療這一新興的化療模式中。

節拍化療是指通過低劑量、高頻率、持續性給藥的方式應用細胞毒藥物，使藥物能夠長時間維持在相對較低、有效的血藥濃度，以達到延長疾病控制時間，同時大大降低毒副作用的目的[8]。與傳統化療相比，節拍化療還具有抗腫瘤血管生成和免疫調節等獨特的作用機制，並已在乳腺癌、腸癌等腫瘤中取得確切療效。下表總結了節拍化療與傳統化療的主要差異：

對於鼻咽癌，來自臺灣的林進清教授於2014及2017年分別發表了兩項回顧性研究[9, 10]，其結果均顯示對於高危局部晚期鼻咽癌患者，在根治性放療後口服氟尿嘧啶類藥物進行爲期1年的節拍輔助化療可提高患者的總生存率和無遠處轉移生存率，且患者順應性較好。節拍輔助化療在鼻咽癌中具有重大應用前景，然而目前尚無相關試驗正式發表，因此今年ASCO報告的這項來自四川省腫瘤醫院的II期臨牀試驗（Abstract e18023）具有重要意義。該研究中節拍化療組共納入了67名III-IV期的局部晚期鼻咽癌患者，其初步結果發現雖然節拍化療組的患者2年無遠處轉移生存率（94.9% vs. 89.5%）及無進展生存率（89.0% vs. 85.3%）有所提高，但統計學上未達顯著性差異，其原因可能爲：1）該試驗爲II期，樣本量較小，統計效能不足；2）隨訪時間較短，中位時間僅爲24個月；3）試驗入組標準爲全部的III-IV期局部晚期患者，未對高危患者進行篩選；4）卡培他濱節拍化療僅進行了3個週期（約兩個月），時間太短。因此該試驗中節拍化療所帶來的生存獲益不夠明顯，未能顯著優於對照組。不過令人鼓舞的是，節拍化療組患者的急性不良事件發生率與對照組極爲接近且毒性分級較低，提示節拍化療在鼻咽癌中具有良好的耐受性與應用前景。未來需要更多的III期試驗以明確節拍輔助化療在鼻咽癌中的作用，其中中山大學腫瘤防治中心於2017年牽頭啓動了一項全國多中心III期試驗以評估卡培他濱節拍輔助化療在鼻咽癌中的療效（NCT02958111），該試驗計劃納入402名III-IV期（除去T3-4N0, T3N1）的高危局部晚期鼻咽癌患者，節拍化療組患者需連續服用1年的卡培他濱，該試驗即將入組結束，其結果令人期待。此外，PD-1抗體輔助化療或可協同放療的免疫激活作用進一步改善高危患者的生存，一項評價PD-1單抗SHR-1210輔助化療在局部晚期鼻咽癌中作用的III期試驗亦已開展（NCT03427827）。

目前，國際上衆多學者正不斷推動局部晚期鼻咽癌放化綜合治療的優化，而在此過程中，中國學者正發揮着越來越重要的作用。隨着誘導化療與輔助化療的齊驅並進、各領風騷，我們有理由相信未來鼻咽癌的放化綜合治療將會迎來飛躍，高危局部晚期鼻咽癌患者的標準治療模式可能成爲誘導化療+同期放化療+節拍/免疫輔助化療，在提高患者生存獲益的同時改善生活質量，使鼻咽癌成爲慢性病，Make NPC History。

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參考文獻

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