來源：返樸     ID：fanpu2019

在上一篇文章《膽固醇百年研究：它與心血管疾病到底有什麼關係》中，我們講到，經過大規模的流行病學研究之後，人們根據收集到的資料，對膽固醇與心血管疾病的關係提出了兩個經典的假說：膽固醇假說和膳食-心臟假說，二者的關係如圖所示：

圖1：膳食-心臟假說和膽固醇假說的關係

然而，此時所有的證據都只能說明膽固醇和心血管疾病確實相關。但只有證明二者具有因果關係，才能真正說明膽固醇對心血管有害。

怎樣證明因果關係？要真正證明膽固醇會損害心血管，就得想辦法改變體內膽固醇的水平（升高或者降低），然後來看這些變化對心血管疾病發病率的直接影響。

人體內的膽固醇只有兩個來源：自身合成或是飲食攝入。

要改變自身的合成不那麼容易。在很長的一段時間裏，體內膽固醇的合成和代謝的通路都沒有研究清楚，更不用說有效地調控這個過程了。直到1987年，首個人類使用的、能夠降體內膽固醇水平的他汀類藥物——洛伐他汀 （lovastatin） ——才被FDA批准上市。當然這是後話了。

一

假說驗證之飲食研究

由於當時能降低膽固醇的藥物並不存在，科學家們就寄希望於通過改變膳食裏膽固醇的攝入來影響體內血液裏膽固醇的水平。

值得注意的是，早期大部分飲食方案研究採取的都不是單純的低膽固醇飲食方案，而是用多不飽和脂肪 （例如植物來源的脂肪） 含量高的飲食來代替飽和脂肪 （即來自動物來源的脂肪） 和膽固醇含量高的飲食——換句話說，多喫素少喫肉——希望能夠以此來降低血液膽固醇水平。招募的志願者也大多是心臟病史的患者。

第一篇文章（膽固醇百年研究：它與心血管疾病到底有什麼關係 | 117三人行）裏的知識卡里面提到了膽固醇和脂肪的區別和分類。膽固醇只存在於動物體內，而動物體內也富含飽和脂肪，所以動物來源的食物裏膽固醇和飽和脂肪的含量都會高。同時，喫飽和脂肪含量高的食物也會增加血液中的膽固醇水平。所以早期的膳食研究中，膽固醇和飽和脂肪的攝入量大多數時候是捆綁在一起的：一個高，另一個也高；一個降低了，另一個也會降低。

我們在分析這些研究結果時，另外有一點也要特別注意：飲食方案的改變會帶來很多變化，不僅僅只是膽固醇攝入量的改變。

20世紀50年代早期，來自高地綜合醫院代謝研究所的Laurance Kinsell和洛克菲勒大學的Edward H。 Ahrens得出的研究結論是：用不飽和脂肪代替膳食裏的動物源脂類可以降低血液裏的膽固醇水平。隨後三個臨牀研究證實，同樣的替換也減少了由心血管疾病導致的死亡[1-3]。這些無疑符合膳食-心臟假說。

然而，並非每一項研究的結果都支持膳食-心臟假說。英國醫學研究委員會的一項研究發現，用豆油來代替飽和脂肪和膽固醇含量高的油並沒有顯著健康益處[4]。另一項研究發現，用橄欖油或玉米油代替動物脂類，對有心臟病史的志願者來說，心血管疾病的發生率也沒有顯著降低[5]。

只有很少數的幾項試驗是真正的低脂飲食（限制總脂類的攝入量，而不是用一種脂類代替另一種）。其中一項研究發現，低脂飲食並沒有減少心血管疾病的發作[6]。

有一點要注意的是，這類研究有一個很難控制的缺陷：志願者對飲食限制的遵從性比較差，一開始也許還能嚴格堅持規定，越往後，越容易懈怠，而研究持續的時間往往還很長。

早期飲食方案的臨牀試驗中，成功試驗裏的研究對象一般住在醫院、養老院、精神病院等集中居住的機構，所有的食物都是集中分配的，嚴格控制飲食相對容易做到。如果完全靠自律，飲食達標率基本很難保證。

總而言之，這個時期的飲食方案研究的結論不是很一致，沒有一個定論。有一小部分科學和醫學界的學者接受了這些新數據。權威機構美國心臟協會發布了一條措辭謹慎的建議：鼓勵大家降低飽和脂肪和膽固醇的攝取。然而，更多的人對這些發現持保留態度，也許是因爲他們並不認爲美國人會願意大幅度地改變目前的生活方式和飲食習慣，又或許是因爲，膽固醇對身體的危害的機理還不清楚[7]。

二

假說驗證之藥物試驗

飲食干預的失敗並不意味着血液裏膽固醇的水平與心血管疾病風險無關，因爲

膳食裏面的膽固醇含量≠血液裏脂蛋白攜帶的膽固醇的水平

也就是說，並不是喫了多少膽固醇，血裏就有多少膽固醇。

甚至，“膳食-心臟假說”的第一個推論是否成立還有待驗證：

飲食攝入的飽和脂肪和膽固醇增多 → 血液裏膽固醇水平增加 ？

也就是說，“喫進去的越多，血裏含量越高”其實只是看起來理所當然，其實未必！很可能膳食攝入膽固醇的量對血液裏膽固醇水平影響不大。（關於這點現在有了新的數據，我們後面還會着重分析。）

既然通過飲食未必能調節血液裏膽固醇的含量，就只能祭出藥物大法了。通過藥物直接調控血液膽固醇水平，從而檢驗膽固醇假說。

20世紀70年代，膽固醇代謝方面的研究爲降血脂藥的研發提供了新的靶點。

先是美國國立研究所 （NIH） 的唐納德·弗雷德裏克森 （Donald S。 Fredrickson） 注意到了約翰·戈夫曼關於膽固醇不同化學形式的研究。基於戈夫曼的“膽固醇通過脂蛋白在血液中運輸”的理論，他進一步提出，攜帶膽固醇的脂蛋白的代謝與動脈粥樣硬化和心血管疾病風險密切相關[8]。

隨後，Joseph Goldstein與Michael Brown的合作最終揭開了膽固醇代謝基因調控的機理 ——這項合作最終獲得了1985年諾貝爾生理學醫學獎。在20世紀70年代和80年代發表的一系列研究論文中，兩人的研究不僅解釋了一個在膽固醇生成過程中的重要的酶——SREBP——是怎樣被調控的，而且還從基因角度解釋了一些人無法有效清除血液裏LDL膽固醇的原因。

此時，離最終證明“降低LDL膽固醇就會降低心血管疾病風險”還差了最後的關鍵一步：研發出有效的藥物來降低人體內的LDL膽固醇，然後用臨牀試驗來檢驗該藥物是否真的能夠降低患心血管疾病的風險。

第一個被測試的藥物是安妥明 （clofibrate）。最早的一項隨機雙盲試驗中，15，000名沒有心臟病史的男性被隨機分配服用安妥明或者安慰劑[9]。5年後，參與者血液裏LDL膽固醇水平降低了，非致命性心機梗塞發作的風險降低了25%。

然而有兩個問題：

1） 心血管疾病致死的死亡率並沒有改善；

2） 安妥明組的全因死亡率反而略差（安妥明組：162例死亡；安慰劑組：127例死亡）。

統計結果中死亡人數的增加很可能是隨機發生的，但這些數據也爲“降低膽固醇可能是危險的”的說法埋下了導火索。

美國國家心臟肺和血液研究所 （NHLBI） 發起的“冠狀動脈一級預防試驗”（Coronary Primary Prevention Trial （CPPT）） 結果則好一些。這項隨機雙盲試驗從1973年開始，到1989年結束，採用的降血脂藥物是消膽胺——一種能夠阻止腸道重新吸收膽固醇並促進它排泄的化合物[10]。

這項雙盲試驗顯示，消膽胺促使血液裏的總膽固醇量降低了13.4%，LDL膽固醇降低了20.3%，心血管疾病發病率降低了19%。這個試驗的結果表明降低膽固醇能減少心血管疾病率。然而，還是有一個奇怪的發現：和對照組相比，服用消膽胺的參與者的全因死亡率略低 （沒有達到統計上的顯著意義），但是有更多的人因爲暴力或意外死亡 （兇殺，自殺和車禍），11人死亡在消膽胺組，4人死亡在對照組。

對一些人來說，這些結果再次證實了降低膽固醇的做法是危險的。他們擔心降低膽固醇可能會損害大腦功能[11] 並導致意外或自殺 （被謀殺的幾率也增加了，這也是個謎團）。這個擔心甚至延續到後面我們會提到的降膽固醇的他汀類藥物。很多人聲稱他汀類藥物可能會引起記憶力下降，儘管大量的試驗證明這兩者完全沒有關聯[12， 13]。

這兩個大型臨牀試驗的數據發表以後，大部分醫學和科研界的人都逐漸接受“膽固醇假說”是正確的。1984年，美國國立衛生院發表了一個公衆指南（https：//consensus.nih.gov/1984/1984cholesterol047html.htm ），指南稱：

“血液中高膽固醇水平是導致心血管疾病的主要原因。降低明確升高的血液膽固醇水平 （特別是LDL膽固醇的血液水平） 能降低由冠心病引起的心臟病發作的風險。”

注：後來有更多的能夠降低體內膽固醇水平的藥物經過臨牀試驗被批准上市。這些臨牀試驗的結果也進一步證實了“膽固醇假說“的正確性。第三篇會具體講講這些新的藥物。

基於此，新的指導方針紛紛出臺，鼓勵探索新的控制血脂的療法。這些指導方針鼓勵了新的降血脂藥物的研發，有多個種類的降血脂藥被批准上市，包括後面會着重分析的他汀類藥物。

同時，許多公共政策也開始宣傳教育大衆要控制攝入飲食裏的膽固醇，來降低心血管疾病風險。

——大家看到問題了麼？“控制飲食攝入膽固醇”的建議其實是基於“膳食-心臟假說”。而我們提到的試驗結果只驗證了包含在“膳食-心臟假說”裏面後面一半的“膽固醇假說”，並沒有數據證明前面那一半。換言之，膳食裏膽固醇的攝入量真能影響其血液水平（特別是有害的LDL膽固醇水平）嗎？如果不能，這類控制飲食的建議就沒什麼用了。

三

證據鏈缺失：少喫膽固醇就能降血脂？

注意：準確來說，血脂除了包括血液裏的膽固醇水平以外，還有別的脂類（甘油三脂等）。爲了行文的簡潔，這裏血脂其實是血液裏膽固醇的水平。

1989年，著名的美國《大西洋》雜誌有一篇題爲《膽固醇神話》的封面文章，聲稱“通過調整飲食來降低血液膽固醇水平幾乎是不可能的，而用藥物控制很危險，也不會延長壽命。”可謂是一次認知大反轉。

圖2：1989年9月《大西洋》雜誌的封面

關於怎樣控制膽固醇的爭議在2016年達到高峯。

2016年1月份，美國政府發表了最新的《2015-2020年膳食指南》（https：//health.gov/dietaryguidelines/2015/resources/2015-2020_dietary_guidelines.pdf）。

自1977年以來，美國膳食指南都有一條：每日膽固醇攝入量應該限制在300毫克以下。而這個新的膳食指南去除了這一條。

許多報道就把這個修改解讀成“美國政府修改了40年以來的錯誤：膽固醇有益無害”。但其實新的指南同時也指出：

“this change does not suggest that dietary cholesterol is no longer important to consider when building healthy eating patterns。 As recommended by the IOM （Institute of Medicine）， individuals should eat as little dietary cholesterol as possible while consuming a healthy eating pattern。”

“這個修正並不表示在考慮健康的飲食習慣的時候，不需要顧忌膽固醇的攝入量。根據美國醫學研究所的建議，在健康飲食的同時，應該儘可能少的從膳食中攝入膽固醇。”

那爲什麼會有這個修訂？這個問題比較複雜。

新的試驗證據表明《大西洋》雜誌的批評也不完全是無稽之談，但也絕不是說“膽固醇有益無害”。因爲，通過調整飲食來降低血脂，不說完全不可能，也是非常困難的。

前面講了科學家們發現血液裏的LDL膽固醇水平高與心血管疾病風險增加密切相關。這個發現引發了許多公共衛生政策的宣傳，要大家避免膽固醇含量高的食物，比如雞蛋和肝臟。

這個推論其實跳了一步，喫膽固醇含量高的食物 → 血液裏的LDL膽固醇水平高 → 心血管疾病風險增加。

然而，新的科學研究表明，喫膽固醇含量高的食物 ≠ 血液裏的有害LDL膽固醇水平高。

當人們談論與心血管健康有關的膽固醇時，其實指的不是膽固醇本身，而是在血液中不同形式脂蛋白裏的膽固醇。

低密度脂蛋白 （LDL） 佔總血脂蛋白的60-70%，負責將膽固醇從肝臟輸送到全身各處。當血液中的LDL膽固醇過多時，這些顆粒會在冠狀動脈和其他動脈壁上形成斑塊。因此，LDL膽固醇通常被稱爲“壞”膽固醇。

高密度脂蛋白 （HDL） 能夠吸收體內多餘的膽固醇，並將其帶回肝臟，在那裏被使用或排出體外。HDL膽固醇通常被稱爲“好”膽固醇，因爲高水平的HDL膽固醇與較低的心臟病風險有關。

人體所需的膽固醇大部分是自身合成的，少量也會從某些食物中吸收，例如雞蛋、肉類和全脂乳製品。身體會通過嚴格控制自身膽固醇的合成來調節血液中的膽固醇水平。

大多數人可以很快地適應高膽固醇的攝入；飲食裏的膽固醇對人體血液膽固醇水平幾乎沒有影響。喫進去的膽固醇少，身體合成的就多；喫的多，身體合成的就少[14， 15]。因此，對於75%的人，喫膽固醇含量高的食物對血液裏的膽固醇水平影響很小[16-18]。這些人口福好，蛋黃啊，蟹黃啊，都是可以喫的。

對於剩下的25%的人，食用膽固醇含量高的食物確實會導致血液中膽固醇水平升高。這些人通常被稱爲“超反應者（hyperresponder）”，這個反應被認爲和他們的基因有關 （和多個基因相關，但目前還沒有一個單一的基因型能夠準確預測膳食的反應。因此基因檢測無法用來預測） [19]。

然而，在這些超反應者中，即使飲食裏面的膽固醇會適度增加“壞”的LDL膽固醇，但似乎並沒有增加患心臟病的風險[20， 21]。

這又是爲什麼呢？

答案很簡單：因爲壞的LDL膽固醇增加了，好的HDL膽固醇也增加了。HDL膽固醇可以將體內多餘的膽固醇運回肝臟，最終代謝排出[22]。

因此，即使這些“超反應者”喫膽固醇含量高的食物以後血液裏總膽固醇水平升高了，但是LDL膽固醇與HDL膽固醇的比例保持不變，患心血管疾病的風險也沒有增加。

當然，營養學裏總是有極端的個例，不排除個別人會因爲攝入富含膽固醇的食物而產生不良反應。也不包括那些膽固醇攝入量超級高的極端人羣。

除了血液裏的脂蛋白，別的很多因素，例如炎症、高血壓、吸菸和氧化應激 （oxidative stress），對心血管疾病的發作都有影響。

不過，“膳食-心臟假說”也不能說完全是錯的。比起單純的拒絕膽固醇和飽和脂肪，一個平衡的飲食方案 （例如地中海飲食和得舒飲食）能更有效地改善血液裏的膽固醇水平。

另外每週5-7天至少30分鐘的有氧運動也可以改善血脂狀況：降低“壞”膽固醇，增加“好”膽固醇“。

雖然生活習慣的改變在降膽固醇上不像他汀類藥物那樣有效，但是也不會有他汀類藥物的副作用。70%的膽固醇水平有問題的人可以通過運動和改善飲食，將“壞”膽固醇降低20%左右。

至於是否應該用藥物降低膽固醇，我們會在下一篇單獨談談，特別是一類被稱爲“statin （他汀類） ”的藥物。

四

總  結

1、對心血管系統有害的不是膳食中的膽固醇，而是血液裏的低密度脂蛋白 （LDL） 攜帶的膽固醇。

2、現有的證據證明“膽固醇假說“基本是對的：血液中LDL膽固醇水平高會引起心血管疾病。

3、新的研究發現，“膳食-心臟假說”不完全正確。對於很多人，多 （但不是極端的多） 喫膽固醇並不會升高血液裏的膽固醇的水平。

4、膳食指南的新修正並不意味着“膽固醇是好東西，有益健康”。盲目補充膽固醇是不明智的。