《絕命毒師》 發佈會

十一年前美國AMC的一部美劇《絕命毒師》，將從高中化學老師到世界頂級毒王懷特老師的犯罪故事搬上了大屏幕，讓觀衆大呼過癮的同時，也十分深刻的告訴了我們冰毒的可怕。

氯胺酮的分子結構

當然不得不說，事物都是有兩面性的存在。從加拿大美國等部分地區的醫用大麻合法化，到近期我國科學家胡海嵐教授團隊發現氯胺酮（K粉）在抗抑鬱作用中的機制。許多毒品所含化合物，在特定劑量下呈現出對不同神經性疾病的潛在治療效果。

在2019年4月3日於Nature上發表的文章發現：MDMA（冰毒的衍生物，俗稱搖頭丸）可以重啓社會獎勵學習的關鍵階段，這種功能是通過上調伏隔核（NAc）上催產素（OT）介導的長時程抑制而完成的。

在幼年小鼠中，催產素在伏隔核可能形成長時程抑制來調控突觸可塑性，且可能跟社會獎勵行爲相關。那麼什麼是社會獎勵行爲呢？早在2012年該文章的通訊作者便在Nature上發表封面文章，提出了社會獎勵行爲跟催產素有很大的關係，並且用社會性（sCPP）位置偏好測試來探究社會獎勵行爲。

研究人員發現在小鼠發育的不同的關鍵時期其sCPP的程度發生變化：即在P42（出生後42天）達到峯值，此後下降直到P98穩定。並且雄性和雌性呈現相同的趨勢。這個貫穿整個小鼠發育時期的行爲學研究確定了限制社會性獎勵學習的關鍵時期，即P40左右和P90左右。

圖1，社會獎勵程度隨着小鼠年齡變化而發生變化

研究人員爲了觀察這種社會獎勵學習行爲隨着小鼠發育的變化是否與NAC中產生的OT介導的LTD的變化相對應。通過對P40和P90小鼠NAc區的腦片電生理發現，相比於P40，在P90期孵育OT可以顯著下調LTD的幅值。在陰性對照實驗中發現，利用五羥色胺受體（5HTR1b）激動劑處理的P40和P90腦片均可增強5HTR1b介導的LTD，且並沒有年齡差異。同時由可卡因誘導出的CPP行爲學也證實可卡因介導的獎勵性行爲的程度在不同的年齡中沒有差異。

通過上述嚴密的實驗證明，NAc選擇性調節OT介導的突觸可塑性是小鼠在不同發育時期建立社會性獎勵學習的重要基礎。（這裏我們看的出在有可能多因素誘導的行爲學變化中，陰性對照顯得尤爲重要）。

圖2，證實OT在不同於年齡段影響不同

OT的是否可以選擇性的重新開放社會性獎勵學習的關鍵時期呢？早期文獻中發現MDMA可以顯著激活OT神經元。爲了探索MADA對NAc突觸效應的變化，研究人員記錄了NAC中的MSN神經元發現，MDMA可以顯著誘導產生LTD，但是這種效應會被OT受體拮抗劑所阻斷。

同時HT轉運體（SERT）的拮抗劑或5HTR4的拮抗劑也可以阻斷MDMA介導的LTD，但是對OT介導的LTD 沒有影響。這提示我們MDMA對NAc突觸可塑性的影響，是需要SERT,5HTR4和OT共同激活的。

接下來研究人員在行爲學水平上觀察MDMA是否能重新開啓社會獎勵學習關鍵時期。通過對成年小鼠（P98）腹腔注射MADA的前處理發現，MDMA處理的小鼠的社會性獎勵學習程度顯著提高，並且通過實驗發現MDMA提高成年期小鼠社會獎勵學習的作用時間窗出現在給藥後6小時，持續至少2周，並在四周後消失。

並且，在MDMA處理後48小時的成年小鼠腦片中發現，MDMA處理組可以增強OT介導的LTD的水平。這也就從個體行爲和神經元層面說明MDMA可以通過恢復OT介導的LTD水平重啓成年小鼠社會獎勵學習的關鍵時期。

圖3，MDMA給藥可以重啓社會獎勵學習

最後，研究人員利用OT-FLP轉基因鼠，在室旁核（PVN）注射AAV-CAG-Fon-Chronos-TdTomato，並在NAC進行30min的光刺激激活，48小時後進行行爲學測試發現，利用光遺傳學預處理NAc區OT神經元軸突末端可以顯著增強sCPP。

綜上，實驗證實了MDMA可以通過NAc的OTR誘導重新開放社會獎勵學習的關鍵時期。這種影響可以通過光遺傳學刺激NAc軸突末端來重現。

圖4，光遺傳學激活OT神經元釋放OT同樣可以重啓社會獎勵學習

研究人員爲什麼要研究MDMA呢？而社會獎勵學習的關鍵時期的重新開放又有什麼意義呢？

實際上，在安全性和有效性可以保證的前提下，MDMA輔助心理治療創傷後應激障礙（PTSD）被FDA指定爲“突破性治療”，目前正在進行臨牀III期試驗。但是其作用機制與原理並不清楚。

整篇文章的結果爲MDMA治療PTSD的作用機理給出了富有參考性價值的佐證。提示我們MDMA的治療效果很有可能源於其重新開啓了社會獎勵學習關鍵時期的能力。

參考文獻：

Romain Nardou, et al. Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA. Nature. 2019; in press.

Gu¨l Do¨len, et al. Social reward requires coordinated activity of nucleus accumbens oxytocin and serotonin. Nature. 2013; 501:179 - 184

作者信息

校審/排版：Simon （brainnews編輯部）

Brainnews團隊：致力於傳播腦科學，服務腦科學工作者

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