Cancer Cell |華人學者意外發現『砒霜』抑制乳腺癌骨轉移的機制

撰文丨田麟張偉傑

責編丨迦漵

乳腺癌是女性最常見的癌症之一。骨轉移又是雌激素受體（ERα）陽性乳腺癌最常見的轉移類型。對於骨轉移，主要的研究集中在晚期，即骨轉移癌細胞，成骨細胞（osteoblast）與溶骨細胞（osteoclast）的作用機制。在骨轉移晚期，癌細胞分泌一系列溶骨生長因子（PTHrP，IL-11）促進成骨細胞分泌核因子-kB受體活化因子配體（RANKL）激活溶骨細胞的發育形成；被激活的溶骨細胞消化骨基質釋放以及激活生長因子（TGF-β，IGF，Ca2+）促進癌細胞生長，形成一個惡性循環。儘管抑制溶骨細胞的藥物（Denosumab，Bisphosphonates）已經應用於臨牀，但晚期骨轉移已經無法治癒，而且溶骨帶來的疼痛極大程度地降低了病人的生存質量。與此同時，我們對骨轉移形成惡性循環之前的分子和細胞機制知之甚少。研究乳腺癌骨轉移早期的機制和發現治療靶點便成爲一個核心問題。

2018年11月12日，美國休斯敦貝勒醫學院的Xiang Zhang實驗室在Cancer Cell發表了題爲The Osteogenic Niche Is a Calcium Reservoir of Bone Micrometastases and Confers Unexpected Therapeutic Vulnerability的文章，報道了在骨轉移早期，成骨細胞（osteoblast）可以和ERα陽性腫瘤細胞形成間隙連接（Gap junction）【1】，更有效地提供鈣離子給腫瘤細胞並且激活腫瘤細胞中鈣離子相關的信號通路從而促進癌細胞生長。

具體來說，鈣調蛋白（Calmodulin ）結合鈣離子後激活轉錄促進因子（NFAT），並且通過磷酸化使得轉錄抑制因子（MeCP2）從細胞核轉移到細胞質。這一綜合結果使癌細胞中更多的基因被轉錄，爲細胞增殖提供準備。通過藥物文庫篩選，研究人員發現砒霜（三氧化二砷As2O3）可以有效抑制間隙連接，阻斷成骨細胞爲癌細胞輸送“營養”，從而顯著地抑制了骨轉移的有效形成（下圖）。

這一研究不僅僅加深了我們對早期骨轉移機制的理解，發現了新的治療靶點，還證明了砒霜可以作爲一種有效藥物來抑制骨轉移。儘管砒霜已經被批准用於某些白血病的治療，但是對於骨轉移，這一發現着實意外！也爲治療骨轉移開拓了新的思路！

事實上在2015年， Xiang Zhang實驗室就在Cancer Cell報道成骨細胞（osteoblast）促進乳腺癌細胞早期的骨轉移【2】。爲了研究早期ERα+乳腺癌骨轉移的機制，Zhang實驗室開發了一種股動脈注射的方式把癌細胞定向輸送到腿骨。通過免疫熒光染色，研究人員發現在骨轉移早期，成骨細胞通過表面的N-cadherin與腫瘤細胞的E-cadherin形成連接接觸促進腫瘤細胞的增殖，並且確定了mTOR作爲下游通路促進骨轉移癌細胞生長。在2017年，Zhang實驗室又在Nature Communications上發文報道了一種在體外高通量培養帶有癌細胞的骨碎片的方式（bone in culture array），這種方式不僅模擬了骨轉移在體內的生長環境，還爲高通量藥物篩選奠定基礎【3】。值得一提的是，這三篇文章的第一作者都是Xiang Zhang實驗室的Hai Wang。

參考文獻

1. The Osteogenic Niche Is a Calcium Reservoir of Bone Micrometastases and Confers Unexpected Therapeutic Vulnerability.Cancer Cell, 2018, 34:823-839

2. The osteogenic niche promotes early-stage bone colonization of disseminated breast cancer cells.Cancer Cell, 2015, 27:193-210

3. Bone-in-culture array as a platform to model early-stage bone metastases and discover anti-metastasis therapies.Nature Communications, 2017, 8:15045