責編丨迦漵

澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP）是一種廣泛存在於全身組織細胞上的單次跨膜蛋白，APP在腦內經β和γ分泌酶的切割生成具有毒性作用的β-澱粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ),Aβ在神經元中的累積被認爲是阿爾茨海默症的主要成因。APP也可在α和γ分泌酶的作用下從Aβ序列內部進行水解，從而避免Aβ的生成，對神經細胞產生營養和保護作用。

針對阿爾茨海默症的治療，大部分研究者將重點放在抑制Aβ的產生上。毋庸置疑，分泌酶由於其在Aβ產生過程中的中心地位而備受關注。然而包括APP在內，α和β分泌酶還有許多其他共同的底物(例如神經粘附分子CHL1)，分泌酶對其它底物的剪切在神經突起生長、軸突導向和神經元存活等多種生物學過程中發揮着極爲重要的作用，因此臨牀試驗中，大量抑制Aβ生成的抑制劑被證明有顯著的副作用。這提示我們，進一步研究分泌酶對底物剪切方式的多樣性和複雜性，有助於爲阿爾茨海默症的治療提供新的見解。近年來，大多數研究關注於單獨分析α或β分泌酶對底物的剪切方式，然而α和β分泌酶是否有可能作爲酶複合體共同作用於底物尚不清楚。

近日，裴鋼院士團隊在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 雜誌上發表了題爲α-secretase ADAM10 physically interacts with β-secretase BACE1 in neurons and regulates CHL1 proteolysis的研究成果，通過小鼠原代神經元染色，研究發現α分泌酶的主要成員“去整合素金屬蛋白酶10 (A disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10)”與β分泌酶的主要成員“β位點APP切割酶1(β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1)” 在神經元的軸突和樹突中存在共定位。免疫共沉澱和熒光共振能量轉移實驗結果顯示，ADAM10與BACE1在內源和外源水平上均存在相互作用。

此外，作者還發現ADAM10能夠增強BACE1對底物CHL1的剪切，該表型可以被幹擾ADAM10與BACE1相互作用的短肽所削弱。這些結果表明，α分泌酶與β分泌酶可以作爲酶複合體調節它們對共同底物的剪切，進而對大腦功能調控發揮潛在的作用。

本文經授權轉載自公衆號“JMCB科學前沿”。可點擊文末“閱讀原文”查看原始論文全文。

“BioArt Reports”爲“BioArt”旗下新設立的子平臺，重點關注國內外重大資訊和研究成果，內容上將會與BioArt主平臺互爲補充，關注請長按上方二維碼。投稿、合作、轉載授權事宜請聯繫微信ID：bioartbusiness或郵箱：[email protected]