本文来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(10) : 823-826.

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性加重是决定慢阻肺患者发病、死亡和医疗成本的关键因素之一，随着慢阻肺的病程演进，患者急性加重次数逐渐增加，病情逐渐恶化，因此控制稳定期患者急性加重次数对于治疗十分关键。

2018年慢阻肺全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指出吸入性糖皮质激素（inhale corticosteroids, ICS）与长效β2-受体激动剂（long acting beta-agonists, LABA）联合应用，可改善有频繁的急性加重病史的慢阻肺患者的肺功能和健康状况，减少慢阻肺急性加重。然而，TORCH研究和SUMMIT试验结果显示，ICS并不能阻止肺功能长期下降，也未改善病死率。影像学研究结果表明，慢阻肺患者长期使用ICS还可导致肺炎、骨折、糖尿病和皮肤变薄的风险增加。因此，ICS在慢阻肺治疗中的价值越来越不确定。

但慢阻肺是一种高度异质性的疾病，存在多种临床表型。某些疾病特征如急性加重史、外周血嗜酸粒细胞计数、肺功能、合并症、吸烟史和发病年龄等，不同患者间可能存在较大差异，这些特征可导致患者对ICS和支气管舒张剂的反应存在差异。通过客观评价慢阻肺稳定期ICS的治疗地位，明确可能影响ICS疗效的患者特征，从而更精准地指导慢阻肺稳定期患者的ICS治疗。

既往加重次数

2017年GOLD指南对于慢阻肺患者A、B、C、D 4组的划分标准进行了修订，考虑到FEV1在指导个体用药时准确性不高，新标准着重突出了症状和既往加重次数。2018年GOLD指南在急性加重史中进一步注明"中到重度的急性加重，推荐C、D两组[存在频繁急性加重病史（≥2次/年）]的慢阻肺患者首先考虑支气管舒张剂，单用抗胆碱能药物（LAMA）或LAMA联合LABA，当支气管舒张剂效果不佳时，才考虑ICS"。上述GOLD指南的修改基于以WISDOM试验为代表的多项研究结果。WISDOM试验在联合应用LAMA、LABA和ICS的慢阻肺患者中，逐步撤出ICS，通过为期1年的观察发现撤出ICS并未使慢阻肺患者的急性加重频率显著增加，但患者的FEV1和健康状况有所恶化。新近发表的Meta分析结果表明，虽然撤出ICS并未导致慢阻肺急性加重的总体发生率显著增加，但重度慢阻肺患者的急性加重发生率增加，撤出ICS的患者肺功能和生活质量受损。因此，对于存在频繁急性加重病史（C、D组）的患者，将ICS仅作为二线治疗值得商榷。

对于急性加重低风险的慢阻肺患者（A、B组），ICS的治疗地位比较明确。多中心前瞻性研究（OPTIMO）纳入914例已给予ICS和支气管舒张剂联合治疗的急性加重低风险的慢阻肺患者（FEV1>50%预计值，急性加重次数

外周血EOS计数

研究结果表明,约40%的慢阻肺患者存在嗜酸粒细胞性气道炎症。1978年，一项小型交叉试验通过对比使用和未使用糖皮质激素（激素）的慢阻肺患者的肺功能、临床表现和活动能力，发现气道嗜酸粒细胞计数可以预测慢阻肺患者对激素的反应性。由于ICS治疗对患者痰液或外周血嗜酸粒细胞计数影响小，作为生物标志物的稳定性较高，且检测外周血嗜酸粒细胞计数（百分比或绝对计数）更简便，故现在多倾向采用外周血嗜酸粒细胞计数来推测慢阻肺患者对ICS的反应性。

Bafadhel等发现若外周血嗜酸粒细胞百分比≥2%，则患者对ICS治疗反应更加快速和完全。纳入3 177例患者的两项重复的RCT的后期分析，证实与单独LABA（维兰特罗）相比，加入ICS（糠酸氟替卡松联合维兰特罗）治疗时，外周血嗜酸粒细胞百分比≥2%的患者急性加重风险显著降低，且ICS剂量（50、100、200 μg糠酸氟替卡松）越高，患者急性加重风险显著降低越显著。该试验进一步根据患者外周血嗜酸粒细胞百分比，将患者分为

WISDOM试验从三联治疗（LAMA+LABA+ICS）中撤出ICS，虽然在研究期限（1年）内，总体上撤出激素没有显著增加患者急性加重的风险，但后期分析结果显示，嗜酸粒细胞百分比≤2%的患者三联治疗和二联治疗（LAMA+LABA）的急性加重风险没有显著差异，但外周血嗜酸粒细胞百分比较高的患者在撤出ICS后急性加重风险显著增加。该研究结果表明，对于外周血嗜酸粒细胞百分比≥4%（P

近期一项随机对照试验将慢阻肺患者分为2组，分别给予三联治疗（ICS+LAMA+LABA）和二联治疗（LAMA+LABA），结果显示在基线外周血嗜酸粒细胞绝对数≥300个/μl的患者中，接受二联治疗（撤出ICS）的患者的最低FEV1显著下降（RR值为-0.069, 95% CI为-0.125~0.012），中重度急性加重次数显著增加（RR值为1.86，95% CI为1.06~3.29）；而在基线外周血嗜酸粒细胞绝对数

也有研究结果提示外周血嗜酸粒细胞计数不能作为稳定期慢阻肺患者对ICS反应性的预测指标。GLUCOLD研究纳入114例慢阻肺患者，双盲给予ICS或ICS+LABA（糠酸氟替卡松联合沙美特罗）治疗或安慰剂治疗，将外周血嗜酸粒细胞计数作为连续的变量来观察慢阻肺患者对于ICS的应答效果，结果显示慢阻肺患者基线外周血嗜酸粒细胞水平与6个月、30个月ΔFEV1%和ΔCCQ评分无显著相关。我们分析该阴性结果的原因在于研究样本量较少，且患者依从性较差，仅75例患者完成试验，且大部分患者外周血嗜酸粒细胞百分比≤2%，研究结果存在较大偏倚。早期研究常将外周血嗜酸粒细胞百分比≥2%作为反应慢阻肺患者对ICS应答性阈值，多得出阴性结果，但随着研究者将外周血嗜酸粒细胞百分比或绝对值提高，外周血嗜酸粒细胞计数作为一项生物指标推测患者对ICS治疗反应性的效果良好。基于前述临床试验的研究质量和样本数量，我们认为外周血嗜酸粒细胞绝对数≥300个/μl和外周血嗜酸粒细胞百分比≥4%可能是一个恰当的阈值，此类患者应推荐ICS的治疗。进一步证实需要大规模的多中心的前瞻性研究。

吸烟史

组蛋白乙酰化在慢阻肺患者的气道炎症中起重要作用，组蛋白乙酰化后激活编码炎症蛋白如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）的基因转录。而组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）可逆转核因子-κB诱导组蛋白乙酰化，关闭炎症基因的激活。ICS的抗炎作用需要募集HDAC2到基因表达位点，使组蛋白乙酰化程度降低，从而抑制炎症。慢阻肺患者的HDAC总体活性显著低于健康人。与吸烟相关的氧化应激可导致HDAC水平降低，一方面放大了炎症反应，同时也降低了ICS的抗炎作用，导致ICS抵抗。

文献报道吸烟会加速HDAC2活性降低，从而导致患者对ICS的反应性下降，且吸烟时间越长，HDAC2活性下降越明显，ICS治疗效果越差。一项随机对照试验对比了慢阻肺患者中吸烟者与戒烟者的气道炎症，结果发现与吸烟者相比，戒烟者气道固有层细胞内的HDAC2表达有所提高。

荟萃分析结果显示，将3 255例慢阻肺患者根据外周血嗜酸粒细胞百分比和吸烟情况分为3个亚组，即外周血嗜酸粒细胞百分比>2.4%、外周血嗜酸粒细胞百分比≤2.4%且吸烟量≤46包年、外周血嗜酸粒细胞百分比≤2.4%且吸烟量≥46包年，比较3组患者ICS/LABA（糠酸氟替卡松联合维兰特罗）与单用LABA（维兰特罗）的疗效，结果发现在吸烟量较少的第2组（吸烟量≤46包年）中，尽管外周血嗜酸粒细胞百分比≤2.4%，联合ICS治疗仍可显著降低急性加重风险（RR值为0.78，95% CI：0.63~0.96），而吸烟量较大的第3组患者（吸烟量≥46包年）则无反应。Chapman等分析了吸烟量和外周血嗜酸粒细胞计数这两个独立因素对ICS应答的影响及其相互作用，结果发现在急性加重方面，吸烟量和外周血嗜酸粒细胞计数相互独立，戒烟者对ICS的应答明显优于当前吸烟患者（P=0.015）。

现有的许多随机对照试验中，慢阻肺患者的入组标准是吸烟量≥10包年，这意味着不吸烟或吸烟少的患者被排除在外，而这些慢阻肺患者可能正是ICS治疗的潜在有效人群。我们认为，今后的临床试验应该关注此类患者的ICS疗效，没有吸烟史或吸烟量≤46包年的患者可能受益于联合ICS的治疗，吸烟者戒烟也有利于联合ICS的疗效。

合并支气管哮喘（哮喘）

2014年全球哮喘倡议（GINA）和全球慢性阻塞性肺病倡议（GOLD）共同发布关于哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）的文件，ACOS被定义为患者同时具备哮喘和慢阻肺的部分特征。由于哮喘-慢阻肺重叠不是一种独立的疾病，2018年GOLD指南中将ACOS更名为哮喘-慢阻肺重叠（ACO）。

ICS在哮喘患者中的疗效是不争的事实，而ACO患者同时具备哮喘的症状，故较多调查研究显示ICS广泛应用于ACO患者的治疗。一项回顾性试验纳入同为轻中度气流受限的ACO患者和慢阻肺患者，结果发现ACO患者对ICS的应答效果更好，ΔFEV1显著增高（P=0.005）。加拿大的一项队列研究纳入年龄>66岁的老年慢阻肺患者，其中5 594例初始给予ICS/LABA联合治疗，2 129例初始给予LABA单药治疗，结果发现与LABA单药治疗相比，初始ICS/LABA联合治疗组死亡或因慢阻肺住院的风险有中等程度的降低（HR值为0.92，95% CI：0.88~0.96），最大效应出现在合并哮喘的慢阻肺患者（HR值为0.84，95% CI：0.77~0.91）。因此，对于ACO患者ICS治疗明确有效，应推荐含ICS的二联或三联治疗方案。

与哮喘不同，ICS在慢阻肺治疗中的地位这些年来一直存在争议，最近的GOLD指南中ICS的地位有进一步下降的趋势，ICS到底是弃是留？临床表型研究给我们带来新的希望。由于慢阻肺异质性较大，存在临床特征显著不同的表型，临床需要找到对ICS反应的人群，这样既可以给患者恰当的治疗，又可避免长期乱用ICS导致的不良反应。目前的研究显示有频繁的急性加重病史（GOLD分级C、D组患者）、外周血嗜酸粒细胞绝对数≥300/μl和外周血嗜酸粒细胞百分比≥4%、没有吸烟史或吸烟量≤46包年、合并哮喘的慢阻肺患者可能对联合ICS的治疗有效。期待在今后的临床实践中，进一步确定对ICS治疗有反应的临床表型，从而达到精准治疗的目的。