本文來源：中華病理學雜誌, 2018,47(11) : 817-821.

近年來，文獻中陸續報道了一些好發於兒童及青少年的罕見腫瘤或疾病，這些疾病大多具有獨特的臨牀病理、分子生物學特點，其治療方案及預後也各有不同，因此，認識並準確診斷這些疾病尤爲重要，本文將介紹幾種在日常病理診斷工作中所遇到的一些兒童罕見腫瘤或疾病，以便廣大病理工作者特別是兒科病理醫師進一步瞭解這些疾病的病理特點，爲病理診斷和研究提供依據。

伴有CIC－DUX4易位的未分化圓形細胞肉瘤(undifferentiated round cell sarcoma with CIC－DUX4 translocation)

外周原始神經外胚層瘤類的腫瘤，兒童和青年人多見，好發部位爲四肢，其他如軀幹、頭頸部、腦、骨盆等也有報道；臨牀表現爲快速生長的、表淺或深部軟組織腫塊，預後差，多數患者2年內死亡，腫瘤轉移率高。組織學特點是見片狀緻密小圓形瘤細胞，中度核多形性，染色質粗糙、核仁明顯，胞質界限不清，瘤細胞可見局竈性透明胞質，核分裂象易見，有時可見梭形瘤細胞及地圖樣壞死，局部可呈黏液樣，或索狀排列；免疫組織化學染色無特殊，CD99、WT1、Fli－1、ERG、INI1等陽性，S－100蛋白、細胞角蛋白(CK)、結蛋白、myogenin、TLE1等陰性；分子遺傳學檢查多數病例發現染色體t(4；19)(q35；q13、1)易位，其他少數病例可有t(10；q26；q13)易位，熒光原位雜交(FISH)檢查可有CIC－DUX4易位(圖1，圖2)。

▲圖1 小圓細胞未分化腫瘤，瘤細胞片狀排列　HE　低倍放大

▲圖2 FISH檢測CIC基因狀況(雙色分離探針)，圖中箭頭示CIC基因斷裂陽性，細胞中存在分離的紅綠信號點　FISH　×1 000

▲圖3 梭形瘤細胞，胞質透明，實性片狀排列，其間見豐富、纖細、彎曲血管結構　HE　低倍放大

▲圖4 FISH檢測FUS基因狀況(雙色分離探針)，圖中箭頭示FUS基因斷裂易位陽性細胞中分離的紅綠信號點　FISH　×1 000

▲圖5 CT檢查示胸壁腫物，佔據大部右胸腔，內見少數密度高的骨、軟骨組織

▲圖6 大體照片示囊實性腫物，見軟骨、骨組織

▲圖7 血管樣囊腔，囊壁爲纖維組織　HE　低倍放大

▲圖8 巨大胰島結構，界限尚清　HE　低倍放大

▲圖9 示部分胰島細胞核增大、深染　HE　中倍放大

▲圖10 大體照片顯示囊實性腫物，部分呈海綿狀，有纖維包膜，與周圍肺組織分界清楚

低度惡性纖維黏液樣肉瘤(low grade fibromyxoid sarcoma)

梭形細胞、膠原或黏液基質組成的低度惡性纖維母細胞性腫瘤，多數病例具有特異性FUS－CREB3L2或FUS－CREB3L1融合基因異常。好發於青年人，20%的病例小於18歲，四肢、軀幹多見，偶見於內臟器官；臨牀表現爲無痛性、緩慢生長的腫物，常長達1年以上，腫物多位於軟組織深部，兒童患者多發生於表淺軟組織；腫物進展緩慢，手術後數年內局部復發和轉移率較低，但隨着隨訪時間增加，復發和轉移率增高，常見轉移部位有肺、胸膜和胸壁，表淺腫物預後較好。鏡下觀察腫物界限清楚，顯微鏡下常顯示腫瘤浸潤周圍軟組織，瘤細胞梭形、胞質不清，核稍大或深染，核分裂象少見，纖維和黏液區混合存在；纖維區細胞稀少，富有纖細纖維或膠原基質，見短束狀和旋渦狀結構，有時可見由稀少細胞膠原圍繞的菊形團結構；黏液區細胞較多，血管更明顯，血管周圍細胞可富於細胞，小血管周圍可見不同程度的血管周圍硬化；壞死罕見，可見囊性變、骨化生、鹿角血管等；有時復發或轉移瘤中更易見到竈狀細胞密集區、核分裂象、多形性或上皮樣瘤細胞；亞型：伴有巨大菊形團形成的玻璃樣變梭形細胞腫瘤；免疫組織化學染色MUC4、上皮細胞膜抗原(EMA)、CD34、平滑肌肌動蛋白(SMA)、Claudin－1陽性，結蛋白、S－100蛋白、角蛋白(CK)、β－catenin陰性。75%的腫瘤有t(7；16)(q33；p11)特異性染色體易位，形成FUS－CREB3L2融合基因；還可見t(11；16)(q11；p11)特異性染色體易位，形成FUS－CREB3L1融合基因及EWSR1－CREB3L1融合基因(圖3，圖4)。

嬰兒胸壁錯構瘤(chest wall hamartoma of infancy)

良性、非腫瘤性病變，表現爲肋骨膨脹性病變，結節性軟骨、間葉組織、繼發動脈瘤樣骨囊腫樣改變；也叫胸壁嬰兒型錯構瘤(infantile hamartoma of the chest wall)、軟骨間葉錯構瘤、間葉瘤、胸壁間葉錯構瘤、嬰兒血管錯構瘤等。多數病例見於新生兒，97%的病例爲1歲以內的嬰兒，男女比例爲2∶1；病變位於前部或側部肋骨，偶見鼻道的報道，9%爲多竈性和雙側病變[5]，多無症狀，也可有產程困難、呼吸困難等；腫物可生長較快。影像學特點爲膨脹性腫塊，常伴有軟骨型鈣化，累及單一或多塊肋骨，骨質破壞常提示"惡性"；超聲檢查顯示混合性囊實性均質性回聲；偶有腫物進展或消退的報道，但多發生於1歲以內的嬰兒；症狀明顯可選擇外科手術切除腫物。腫瘤由實性和囊性區組成，囊性區形態類似動脈瘤樣骨囊腫：出血空腔、囊壁爲梭形間質細胞伴有多核鉅細胞，細胞未見異形核、異常核分裂象；外周實性部分，細胞密集的軟骨結節伴骨化，軟骨成熟，細胞密集和較原始形態；還可見軟骨母細胞瘤增生、編織骨和骨樣組織區域；分子遺傳學特點，1例患兒伴有Widemann－Beckwith綜合徵，提示11p15.5環形基因的可能(圖5，圖6，圖7)。

伴有B細胞ATP敏感性鉀通道異常的胰島素分泌增多(hyperinsulinism with B－cell ATP－sensitive potassium channel abnormalities)

過去也叫胰島母細胞增生症(nesidioblastomatosis)，ATP敏感性鉀通道異常是最常見先天性胰島素分泌增多原因之一，對通道拮抗劑二氮嗪治療無效，需手術切除胰腺治療方有效。

表現爲單個或成束的胰島細胞增生伴有反覆發作的、持續性、症狀性胰島素增高性低血糖，可爲局竈或瀰漫性，胰島母細胞增生。發病率爲新生兒1/50 000～1/2 500，大多數病例爲新生兒或1歲以內的嬰兒；臨牀表現爲反覆發作、持續性、症狀性、胰島素增高性低血糖血癥、巨大胎兒、肝大、多血癥；影像學檢查胰腺可正常或略增大；該病分3型，鏡下觀察胰腺β細胞增生和肥大，瀰漫型：胰腺可見β細胞核增大和深染，呈瀰漫性分佈，導管樣胰島複合體，胰腺腺泡組織中可見各種大小和形狀的胰島；局竈型：異常胰島聚集，局竈或多竈性結節性病變，大的β細胞呈束狀分佈，細胞核增大、深染，β細胞被腺泡細胞分割，病變可含有其他胰腺內分泌細胞，常見導管胰腺複合體，應充分取樣；分子遺傳學特點可見ABCC8和KCNJ1基因突變(β鉀通道蛋白)，局竈性常伴ABCC8突變(圖8，圖9)。第3型爲顯性ATP敏感性鉀通道突變，罕見，臨牀症狀輕，ABCC8和KCNJ11基因顯性表達。

胎兒肺間質性腫瘤(fetal lung interstitial tumor，FLIT)

FLIT是一種新近認識的孤立性、先天性肺良性佔位性病變，由不成熟的氣道及間質構成，表面被覆扁平或立方上皮，上皮下爲形態溫和的不成熟間質細胞。該病極爲罕見，至今文獻報道的病例不足15例。臨牀可無症狀，僅由常規產檢時B超發現；或者患兒在生後出現呼吸困難、餵養困難等症狀；伴或者不伴有發熱。大多無特異性實驗室檢查陽性結果，可有缺氧導致的氧分壓降低。影像學檢查見侷限於一個肺葉的、界限清楚的孤立性腫物，實性或囊實性(圖10)；鏡下觀察腫瘤與周圍正常肺組織分界清楚，可見纖維包膜；鏡下觀察腫瘤由大小不等的肺泡樣囊腔構成，部分囊腔與管狀結構相互移行(類似終末呼吸性細支氣管及肺泡管結構)；囊壁表面被覆扁平或立方上皮細胞，胞質淺染，細胞核形態溫和、無明顯異型；囊壁間隔增寬，間質細胞呈卵圓形、多角形或梭形，胞質豐富透明，核圓形或卵圓形，染色質細膩(圖11)；表面被覆上皮細胞陽性表達CK、EMA、甲狀腺轉錄因子(TTF)1及β－catenin；間質細胞陽性表達波形蛋白、SMA、β－catenin(細胞質着色)，Ki－67陽性指數5%～10%；結蛋白、CD34、突觸素、HMB45、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、S－100蛋白、CD56、CD30等均爲陰性。FISH檢測發現部分FLIT病例存在ALK基因重排。

▲圖11 腫物由不成熟的氣道構成，間隔增寬，寬度不等，略呈海綿狀　HE　低倍放大

▲圖12 MRI顯示顳葉佔位

▲圖13 多個真菊形團　HE　中倍放大

▲圖14 FISH檢測C19MC基因狀況(擴增探針)，紅點代表C19MC基因，綠點爲參考基因ZNF443，箭頭所示細胞C19MC基因擴增(C19MC/ZNF443>2)，點簇狀分佈　FISH　×1 000

▲圖15 顯示淋巴結副皮質區擴大，淋巴濾泡增生　HE低倍放大

▲圖16 顯示匯管區淋巴細胞浸潤　HE　低倍放大

▲圖17 肺間質瀰漫性增厚，肺間質少量組織細胞增生和浸潤HE　低倍放大

▲圖18 可見肺間質細胞內的糖原　PAS染色　中倍放大

▲圖19 顯示正常小葉肺泡和遠端小氣道　HE　低倍放大

▲圖20 遠端小氣道神經內分泌細胞增生　蛙皮素染色　中倍放大

伴有多層菊形團和C19MC變化的胚胎性腫瘤(embryonal tumor with multilayered rosettes，C19MC－altered，ETMR)

一種侵襲性生長、伴有多層菊形團和19q13.32位點C19MC基因變化(擴增或融合)的中樞神經系統胚胎性腫瘤。以往將大部分兒童中樞神經系統胚胎性腫瘤歸爲一組腫瘤，包括富有神經氈和真菊形團的胚胎性腫瘤、室管膜母細胞瘤以及髓上皮瘤，多發生在4歲以下兒童，臨牀表現爲顱內壓增高，如頭痛、噁心、嘔吐和視力障礙，CT和MRI顯示爲對比增強的大腫塊，可有囊變或鈣化。病理學特徵是菊形團，表現爲多層、核分裂活躍的假復層神經上皮圍成中央圓形或裂隙狀的腔結構，菊形團圍成的腔往往是空的或含有嗜酸性碎屑，有些菊形團的腔面細胞有清晰的內界膜，圍成菊形團的細胞核從腔面推擠朝向外層細胞邊界，大多數腫瘤缺乏菊形團外層界膜；腫瘤細胞表達巢蛋白和波形蛋白，小細胞可局竈表達上皮細胞角蛋白、EMA以及CD99，通常不表達神經元和膠質細胞標誌物，但有些胚胎性腫瘤細胞也可表達膠質纖維酸性蛋白(GFAP)；神經氈和腫瘤性神經元突觸素表達陽性，Neu N在腫瘤性神經元也可以陽性表達；腫瘤細胞INI1表達陽性，Ki－67陽性指數爲20%～80%，LIN28A是ETMR診斷性標誌物。分子遺傳學特點發現有19q13.42局竈高水平擴增是該腫瘤特異性和敏感性的標誌物(圖12，圖13，圖14)。

自身免疫性淋巴增生性綜合徵(autoimmune lympholiferative syndrome，ALPS)

由於FAS基因介導的凋亡缺陷導致淋巴細胞自身穩定紊亂性疾病。臨牀分爲：Ⅰ型約佔65%，又分三亞型：Ⅰa，胚系FAS(TNFRSF6，CD95，APO1)基因突變；Ⅰb，FAS(FASLG)連接基因突變；Ⅰs，體細胞FAS基因突變；Ⅱ型：編碼半胱天冬酶的基因突變；Ⅲ型FAS通路未見基因突變；Ⅳ型：罕見，NRAS功能獲得性突變，患者有ALPS表型，但FAS介導多爲正常。患兒常常在出生1年內出現慢性非惡性淋巴組織增殖，反覆發作或慢性淋巴結病，85%的患兒有脾大及脾功能亢進，45%的患兒有肝大，淋巴細胞間質性肺炎；70%的患兒有自身免疫性疾病；ALPS患兒增加患各種惡性腫瘤的危險：霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、癌。ALPS的非惡性淋巴組織增生性疾病可以消退或改善，一生中有患淋巴瘤的危險性。病理檢查：淋巴結常有副皮質區明顯擴大，生髮中心增生(濾泡增生、萎縮)，生髮中心進行性轉化，類似Rosai－Dorfman樣等改變(圖15，圖16)。脾可見白髓擴大、紅髓擴大。肝臟可見匯管區炎性病變。

診斷ALPS標準：主要症狀：(1)慢性非惡性淋巴組織增生；(2)超過6個月、至少兩組淋巴結腫大和/或脾大；(3)外周血雙標陰性細胞明顯升高5%以上；(4)體外FAS介導凋亡缺陷；(5)FAS、FASL、CASP10、NRAS基因突變。次要症狀：(1)自身免疫性細胞減少；(2)外周血雙標陰性細胞中度升高；(3)血清IgG升高；(4)血清IL－10升高；(5)維生素B12升高；(6)血漿FAS連接水平升高；診斷標準是3個主要症狀或2個主要症狀加2個次要症狀即可診斷ALPS。

分子遺傳學特點：患兒發現有FAS、FASLG、CASP10等基因突變。

肺間質糖原沉積症(pulmonary interstitial glycogenosis，PIG)

多發生在出生後數小時新生兒，表現爲突然出現呼吸急促、呼吸困難和低氧血癥；胸片檢查表現爲肺過度充氣伴瀰漫性肺間質浸潤改變；高分辨率CT：瀰漫型主要表現爲磨玻璃樣斑片狀陰影，小葉間隔增厚和網狀改變。鏡下觀察：肺間質一般無或少量組織細胞增生和浸潤，肺間質伴瀰漫性增厚，可見豐富波形蛋白陽性的梭形未分化間質細胞，PAS染色陽性。間質不伴有膠原沉積，肺泡腔內無炎性滲出，梭形未分化間質細胞PAS染色陽性(圖17，圖18)。

嬰兒神經內分泌細胞增生症(neuroendocrine cell hyperplasia of infancy, NEHI)

嬰幼兒時期特有的間質性肺疾病，臨牀表現爲持續性呼吸困難，病理上以遠端氣道神經內分泌細胞增生，常常伴有神經上皮小體形成爲特徵。常見健康足月兒或近足月兒(大約85%患者爲足月兒)，早產兒患者常常沒有慢性肺疾病的病史。1歲以內起病多見，一般生後正常，起病相對隱匿，多於生後或感染後逐漸出現持續性呼吸困難，可持續數月至數年不等，平均2～3年，有低氧血癥；高分辨率CT可見特徵性改變：一是地圖樣分佈的磨玻璃影，多見於右肺中葉及左肺舌葉，另一個主要特徵是呼氣位氣體滯留的馬賽克徵象，多見於下葉。鏡下觀察：肺正常或僅見少許間質輕度非特異性變化，包括氣道平滑肌細胞增生，肺泡巨噬細胞和氣道清除細胞的增多；典型病理改變是蛙皮素(Bombesin)陽性的肺神經內分泌細胞增多，主要分佈於遠端小氣道，並可在小葉實質內的肺泡管成簇分佈，形成增多和/或增大的神經上皮小體；蛙皮素及5－羥色胺染色顯示神經內分泌細胞增生；分子遺傳學特點與TTF1/NKX2基因突變有關(圖19，圖20)。

志      謝

志謝　圖17～20由洛杉磯兒童醫院病理科王亮教授提供