聚焦｜廣泛聽取一線意見加強共識對臨牀的指導意義

2018年7月，在中國醫師協會內分泌代謝醫師分會年會上，“2型糖尿病合併慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識 ”修訂工作正式啓動。4個月來，天津、遼寧、河北、山東、浙江、湖北、河南等各省市分會及專家分別開展了10餘場共識討論會，匯聚各方觀點，博彩各家爭鳴。並在11月初形成“2型糖尿病合併慢性腎病口服降糖藥治療中國專家共識（討論版）”，爲進一步修改和完善打下了基礎。

共識（討論版）更新要點提示：

2型糖尿病合併CKD患者需要同時關注GFR和UACR的變化，並將患者分爲低危、中危、高危和極高危等組別進行個性化管理。

所有2型糖尿病合併CKD患者的血糖管理理想策略是遵循個體化原則，在降糖達標的同時儘量避免低血糖。

常用口服降糖藥在CKD患者中應用的臨牀證據不斷更新，DPP-IV酶抑制劑、SGLT-2抑制劑類等藥物在臨牀應用日益廣泛。

某些藥物可能具有獨立於降糖作用之外的腎臟保護作用，在特定情況下可推薦爲優先選擇。

關注特殊人羣的用藥推薦。

糖尿病成爲慢性腎臟病主因

李玲教授

中國醫科大學附屬盛京醫院內分泌科李玲教授指出，近些年，終末期腎病比例攀升，透析患者急遽增加，其元兇就是糖尿病。在住院患者中，糖尿病腎病已取代腎小球腎炎，成爲慢性腎臟病（CKD）住院患者的主要病因。據中國成年人羣血糖狀況和CKD調查結果顯示，糖代謝異常也是中國成人CKD的主要危險因素之一，糖尿病患者CKD發生風險較糖代謝正常者顯著增加2倍。

一項橫斷面調查發現，上海2型糖尿病患者中，27.1%合併CKD，25.2%合併蛋白尿。住院糖尿病患者合併CKD的比例更高。回顧性研究表明，52.3%的糖尿病患者合併腎臟併發症。

值得注意的是，CKD患者也有很大比例合併糖尿病。中國CKD患者的多中心前瞻性隊列研究提示，18.1%的CKD患者合併糖尿病。

因此，糖尿病和CKD的並存已成爲我國糖尿病研究和治療領域面臨的重大問題。口服降糖藥是最常用的降糖方式，如何用好口服降糖藥是所有臨牀醫生都需要在掌握的技能。

GFR和UACR是分期密鑰

腎小球濾過率（GFR）是評價腎臟功能的重要指標之一。推薦檢測血清肌酐，使用CKD-EPI公式估算腎小球濾過率（eGFR）。目前國內外大部分指南根據eGFR來進行CKD的腎功能分期。

值得關注的是除eGFR外，尿白蛋白水平也是診斷和管理CKD的主要依據。研究發現尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR下降均爲終末期腎病和心血管病死亡的獨立危險因素，且二者具有協同作用。腎功能不全隊列研究顯示，在糖尿病合併GFR下降的患者中，沒有蛋白尿的患者GFR下降速度和進展爲終末期腎病（ESRD）風險更低，甚至近似於腎功能良好的糖尿病患者。在臨牀工作中，單次隨機UACR是反映蛋白尿的可靠指標，具有便捷、準確性相對好的優勢。

總體而言,GFR是腎功能的體現，蛋白尿反映了腎損傷的程度，一旦患者出現持續性蛋白尿，在治療方面只能延緩而不能阻止其進展爲ESRD。因此，應對eGFR和UACR進行綜合考量，評估糖尿病患者CKD的進展程度，並對蛋白尿異常的2型糖尿病患者實施早期干預。

根據2012年改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）的推薦，CKD可根據GFR和蛋白尿水平分爲低危、中危、高危和極高危。

個體化治療謹防低血糖

研究結果顯示，降糖達標可使糖尿病患者主要腎臟終點事件發生率降低20%，且對於已有大量蛋白尿的患者，可逆轉其爲微量蛋白尿或正常蛋白尿。然而，CKD患者低血糖事件顯著增加，低血糖是血肌酐水平上升和GFR下降的獨立危險因素，與糖尿病患者腎功能惡化顯著相關，如何減少更易發的低血糖事件也是糖尿病伴有CKD的患者的管理痛點。

因此，2型糖尿病合併CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同時，不增加低血糖發生的風險，同時避免誘發乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風險。

谷衛教授

浙江大學醫學院附屬第二醫院谷衛教授指出，國內外指南均明確提出腎功能不全者優選腎臟排泄較少的降糖藥；對於一般腎功能不全3~5期者，有效降糖的同時，不增加低血糖風險，同時避免誘發尿酸性酸中毒或者增加心衰風險，優選具備腎功能保護作用的降糖藥；對於嚴重腎功能不全者，採用胰島素治療。

中國2型糖尿病合併CKD患者宜根據尿白蛋白水平和腎功能情況個體化選擇口服降糖藥。

蘇本利教授

大連醫科大學第二附屬醫院內分泌科蘇本利教授強調，選藥原則除關注治療目標與血糖控制值外，如果後期患者拒絕胰島素治療，不得不選用口服藥物時，可選擇那些不經腎臟排泄的藥物，如格列喹酮等。

用藥應充分關注藥物的藥代、

藥效動力學

CKD患者對經腎排泄的藥物或其活性代謝產物的清除能力下降，因此，在臨牀應用時，應充分考慮口服降糖藥的藥代動力學差異。如果口服降糖藥物使用不當，將不同程度地增加低血糖以及其它不良事件的風險。

餘學峯教授

華中科技大學同濟醫院內分泌科餘學峯教授認爲，降糖藥物的藥代和藥效動力學特點結合患者腎功能情況，進行個體化用藥選擇，是糖尿病合併CKD的用藥特色。目前國家大力推進新醫改，在糖尿病的分級診療中基層醫生需要清晰的瞭解掌握常見口服降糖的作用特點，針對合併CKD的2型糖尿病患者需要給予安全有效的治療方案。對於藥物應用，應注重兩點：第一、CKD每一期如何應藥，才能減少不良反應；第二、哪些降糖藥可以爲患者帶來腎病獲益。

糖尿病合併CKD常見藥物臨牀證據更新

及新藥的臨牀應用

陳麗教授

山東大學齊魯醫院內分泌科陳麗教授強調，格列喹酮常規治療劑量爲30mgtid，用於CKD1~3期的患者無需調整劑量，4期及5期雖不禁用，但尚缺乏明確臨牀證據證實其在該類患者中應用的安全性。2015年歐洲腎臟最佳臨牀實踐（ERBP）——糖尿病合併CKD3b~5期患者診療推薦其用於CKD1~5期的患者均無需調整劑量。中國指南推薦CKD1~3a期患者宜選擇格列喹酮。

共識還增加了二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑類糖尿病治療新藥。同類藥物中，其藥代、藥效動力學也不盡相同，應根據實際情況，認真分辨。

在藥物選用流程上，可根據腎臟保護作用、經濟性、心血管獲益等方面對伴有腎損傷或CKD糖尿病患者挑選不同的口服降糖藥。

聯合應用協同作用

劉銘教授

天津醫科大學總醫院內分泌科劉銘教授指出，二甲雙胍是治療2型糖尿病單藥治療的首選，臨牀上常選擇以二甲雙胍爲基礎的聯合治療方案，當CKD合併2型糖尿病患者出現二甲雙胍禁忌或不耐受時，則可選擇其他一線治療藥物，如α糖苷酶抑制劑或胰島素促泌劑（如磺脲類、格列奈類）爲基礎的聯合治療。

秦貴軍教授

鄭州大學第一附屬醫院內分泌科秦貴軍教授強調，合併CKD的2型糖尿病患者選擇聯合治療應首先考慮安全性，其次考慮效價比。因此，優先考慮低血糖風險較小，具有潛在腎臟獲益的藥物。

研究發現，格列喹酮聯合二甲雙胍顯著降低中國2型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c），不增加體重和嚴重低血糖風險。Meta分析顯示，SGLT-2抑制劑聯合二甲雙胍在降糖、減重、降壓、調節血脂方面相比其他口服降糖藥物更具優勢，且治療時間越長優勢越明顯，但卻顯著增加生殖道感染風險。糖尿病合併3b~5期CKD患者使用複方製劑、三藥聯合降糖可增加低血糖風險，故應高度警惕。

保腎降糖藥物 CKD患者的福音

杜建玲教授

大連醫科大學第一附屬醫院杜建玲教授指出，格列喹具有降糖之外的腎臟保護作用，即除了降糖以外，藥物本身對腎臟有保護作用，其證據等級較高。研究顯示，格列喹酮、SGLT-2抑制劑和一些DPP-4抑制劑是可能具有獨立於降糖作用之外的腎臟保護作用的口服降糖藥物，在特定患者中可作爲優選用藥推薦。

孫家忠教授

武漢大學中南醫院內分泌科孫家忠教授表示，格列喹酮適用於糖尿病合併腎臟病原因有二：一是極少通過腎臟排泄；二是對腎臟有保護作用。

從基礎到臨牀研究一致證實格列喹酮可從分子機制改善尿白蛋白水平，使患者得到更多腎臟獲益。2014年，《J Endocrinol》發表的一項基礎研究通過培養HK-2細胞（人腎近曲小管上皮細胞）研究其在白蛋白吸收過程中的影響因素，研究發現糖基化終產物（AGE）會導致白蛋白吸收水平降低，而格列喹酮可呈劑量依賴的形式改善細胞白蛋白吸收作用。研究同時表明，格列喹酮對腎小球結構具有修復作用，主要體現在對受損足細胞的修復，基底膜（GBM）彌散性增厚恢復正常狀態等方面。研究者表示，由高糖產生的糖基化終末產物（AGE）在糖尿病腎病（DN）的發生發展中起重要作用，AGE生成增多引起腎小管間質損害，影響白蛋白的吸收，而腎小球修護可減少蛋白滲漏。

常寶成教授

天津代謝病總醫院內分泌科常寶成教授指出，格列喹酮可通過改善腎小球、腎小管受損結構改善白蛋白的異常排泄。在臨牀研究中也多次證明格列喹酮對腎臟的保護作用，2004年《實用糖尿病雜誌》對410例2型糖尿病患者進行了研究，結果證實，無論尿白蛋白數量高低，格列喹酮降低24 h尿白蛋白均療效顯著。

另一項研究對比了尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR），結果證實，格列喹酮降低尿白蛋白/肌酐比值明顯下降（78.53與54.15，P＜0.001）。山東大學齊魯醫院進行的研究證實，用藥4周後，與治療前相比，格列喹酮有效、快速降低UACR水平；用藥12周後，格列喹酮仍能維持顯著降低UACR的趨勢；用藥24周後，格列喹酮組UACR有效下降率（下降≥25%）達96.7%，顯著高於胰島素組的70%。與胰島素組比較，UACR下降幅度有顯著統計學差異（P

研究者表示，格列喹酮存在超越降糖之外的腎臟保護作用，並提示格列喹酮或擁有獨立於降糖之外的腎臟保護機制，這些可能通過胰島素受體前途徑改善 IR、更少低血糖風險和保護血管內皮細胞和修復腎小管上皮細胞功能等實現。

歐洲腎臟最佳臨牀實踐（ERBP）推薦2型糖尿病合併 CKD1~5 期全程均可使用格列喹酮，且無需調整劑量。2015年5月，歐洲最佳臨牀實踐（ERBP）發佈了《糖尿病和慢性腎病3b期或更高階段患者的管理指南》，再次強調格列喹酮適用於CKD1~5期患者無需調整劑量，顯示了該藥物極高的安全性和廣泛性。

趙志剛教授

鄭州頤和醫院內分泌科趙志剛教授強調，基礎研究表明，格列喹酮可通過逆轉腎小球基底膜增厚，改善足細胞的形態和分佈，減少尿蛋白排泄，呈劑量依賴性促進腎小管對尿蛋白的重吸收，從而降低尿蛋白水平。臨牀研究發現，格列喹酮服藥4周後迅速、有效降低糖尿病腎病患者蛋白尿水平，用藥12周後，格列喹酮仍能維持顯著降低ACR趨勢，24周ACR有效下降率（降幅達到25%以上）達96.7%。

張力輝教授

河北醫科大學第二附屬醫院內分泌科張力輝教授強調，格列喹酮在臨牀應用多年，其低腎排特性也更適用於糖尿病合併腎臟病患者，是王牌中的王牌。近年來一些新研究也揭示了它對腎臟病早期患者的獨特作用，希望後期有更多高質量的研究成果面世，爲臨牀提供更多循證證據。

劉銘教授指出，糖尿病患者合併CKD口服用藥應遵循三個原則:一、藥物療效和防止低血糖；二、是否增加腎臟的負擔；三、是否具有潛在獲益。格列喹酮同時具備以上三個角度的優勢，其半衰期相對優降糖、格列美脲較短；5%的腎臟排泄，更少一點；對於尿蛋白有潛在獲益，是優選藥物。

楊乃龍教授

青島大學醫學院附屬醫院內分泌科楊乃龍教授表示：國內外指南特別強調短效的磺脲類藥物適合老年患者，但現在更多的老年患者應用長效促泌劑，長效藥物在模擬一日三餐的胰島素應激時效果欠佳，劑量因素也是附加風險值，在2型糖尿病合併慢性腎病的患者治療時尤其需要注意。除此之外，共識修訂及時吸納國際共識與指南的觀點是一個非常理性的推薦，讓醫生在臨牀應用過程中有更多的空間，更好的指導臨牀醫生對患者的個體化評估。

特殊人羣治療禁忌

針對合併心血管病和CKD的2型糖尿病患者、合併CKD的兒童和青少年2型糖尿病患者、老年糖尿病患者等特殊患者類型，專家們同時給予充分討論並給出指導用藥方案。

“專家共識” 應臨牀所需、答一線所問

在十幾場專題討論會中，來自各省市臨牀一線的內分泌及腎內科專家均認爲2型糖尿病合併CKD患者的預後較單純2型糖尿病或單純CKD患者更差。多數口服降糖藥的藥代和藥效動力學特徵在這類患者中將發生改變，低血糖及其他不良反應風險顯著增加。《2型糖尿病合併慢性腎病口服降治療中國專家共識》的討論和出版正是應臨牀所需、答一線所問的必要之舉，期待接下來即將召開的全國專家討論會及專家共識最終的精彩發佈。

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