根据美国Emory大学Winship癌症研究所肿瘤内科主任Suresh S.Ramalingam博士在2018年欧洲肿瘤内科学会大会（ESMO2018）上提交的初步数据，EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者对一线奥希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）耐药的最常见原因是MDMET扩增和EGFR C797S突变。

奥希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），旨在克服对第一、二代EGFR-TKI药物的耐药性，如Tarveca（特罗凯，erlotinib，厄洛替尼）、Iressa（易瑞沙，gefitinib，吉非替尼）。

奥希替尼于2015年底获批上市，用于经EGFR-TKI治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC。

Suresh S.Ramalingam博士表示：“我们发现奥希替尼一线治疗和二线治疗有很多相似之处，但T790M突变除外。“

该研究结果是III期FLAURA试验分析的一部分，2018年4月美国FDA根据该试验批准奥希替尼用于EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变）NSCLC患者前线治疗。

该双盲试验的总体结果显示，与使用标准TKI厄洛替尼或吉非替尼治疗相比，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼使患者病情进展或死亡的风险降低了54％。此外，厄洛替尼或吉非替尼的中位无进展生存期为10.2个月（95％CI，9.6-11.1），奥希替尼为18.9个月（95％CI，15.2-21.4）（HR，0.46;95％CI，0.37-0.57;P

Ramalingam博士解释说，之前的数据表明，二线奥希替尼最常见的耐药机制是EGFR C797S突变及MET和HER2扩增。

对此，研究人员分析了在FLAURA试验期间进展的患者对奥希替尼的获得性耐药机制。使用新一代测序（NGS）分析基线、进展和/或治疗中止后直至2018年3月收集的血浆样本。

“在此分析中没有检查非致病性耐药机制，如小细胞肺癌转化和蛋白质表达变化，”Ramalingam指出，“此外，在血浆分析中可能无法充分了解扩增事件，因为没有对肿瘤组织进行检测。”

在奥希替尼组和厄洛替尼或吉非替尼组中疾病进展或治疗中断的患者分别有41％（n=113）和57％（n=159）分析了血浆样品。评估可检测到外显子19缺失和L858R突变的血浆EGFR突变的患者——其中，81％的患者（n=91/113）用奥希替尼治疗，81％（n=129/150）用厄洛替尼或吉非替尼治疗。

结果显示，奥希替尼最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15％，n=14/91）和EGFR C797S突变（7％，n=6）。在另外3名患者中发现了继发性EGFR突变，包括L718Q+C797S（1％）、L718Q+外显子20插入（1％）和S7681（1％）。7％的患者发现PI3KCA突变；在3％的患者中检测到BRAF V600E和KRAS（G12D/C，A146T）突变。

其他耐药机制包括HER2扩增（2％;HER2突变1％）和SPTBN1-ALK融合（1％）。CCND、CCNE1和CDK4/6扩增细胞周期基因改变的比例分别为3％、2％和5％。

“在耐药样本中14％的患者同时发生候选突变。这表明，当患者出现获得性耐药时，可能会开启1条以上的通路，“Ramalingam博士表示，“其数值相对较小，外显子19或外显子21哪一种机制更为常见无法做出任何有力的统计学结论。”

在奥希替尼组中未检测到获得性EGFR T790M突变，未观察到新的耐药机制。Ramalingam博士补充说，没有关于导致侵袭性疾病生物学的新耐药机制证据。

在厄洛替尼或吉非替尼治疗组中，最常见的耐药机制是T790M突变（47％，n=60）、MET扩增（4％，n=5）、HER2扩增（2％，n=3）。2％的患者同时出现MET扩增和T790M突变。

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