根據美國Emory大學Winship癌症研究所腫瘤內科主任Suresh S.Ramalingam博士在2018年歐洲腫瘤內科學會大會（ESMO2018）上提交的初步數據，EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者對一線奧希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）耐藥的最常見原因是MDMET擴增和EGFR C797S突變。

奧希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）是第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），旨在克服對第一、二代EGFR-TKI藥物的耐藥性，如Tarveca（特羅凱，erlotinib，厄洛替尼）、Iressa（易瑞沙，gefitinib，吉非替尼）。

奧希替尼於2015年底獲批上市，用於經EGFR-TKI治療期間或治療後病情進展的局部晚期或轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC。

Suresh S.Ramalingam博士表示：“我們發現奧希替尼一線治療和二線治療有很多相似之處，但T790M突變除外。“

該研究結果是III期FLAURA試驗分析的一部分，2018年4月美國FDA根據該試驗批准奧希替尼用於EGFR突變（外顯子19缺失或外顯子21 L858R替代突變）NSCLC患者前線治療。

該雙盲試驗的總體結果顯示，與使用標準TKI厄洛替尼或吉非替尼治療相比，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）奧希替尼使患者病情進展或死亡的風險降低了54％。此外，厄洛替尼或吉非替尼的中位無進展生存期爲10.2個月（95％CI，9.6-11.1），奧希替尼爲18.9個月（95％CI，15.2-21.4）（HR，0.46;95％CI，0.37-0.57;P

Ramalingam博士解釋說，之前的數據表明，二線奧希替尼最常見的耐藥機制是EGFR C797S突變及MET和HER2擴增。

對此，研究人員分析了在FLAURA試驗期間進展的患者對奧希替尼的獲得性耐藥機制。使用新一代測序（NGS）分析基線、進展和/或治療中止後直至2018年3月收集的血漿樣本。

“在此分析中沒有檢查非致病性耐藥機制，如小細胞肺癌轉化和蛋白質表達變化，”Ramalingam指出，“此外，在血漿分析中可能無法充分了解擴增事件，因爲沒有對腫瘤組織進行檢測。”

在奧希替尼組和厄洛替尼或吉非替尼組中疾病進展或治療中斷的患者分別有41％（n=113）和57％（n=159）分析了血漿樣品。評估可檢測到外顯子19缺失和L858R突變的血漿EGFR突變的患者——其中，81％的患者（n=91/113）用奧希替尼治療，81％（n=129/150）用厄洛替尼或吉非替尼治療。

結果顯示，奧希替尼最常見的獲得性耐藥機制是MET擴增（15％，n=14/91）和EGFR C797S突變（7％，n=6）。在另外3名患者中發現了繼發性EGFR突變，包括L718Q+C797S（1％）、L718Q+外顯子20插入（1％）和S7681（1％）。7％的患者發現PI3KCA突變；在3％的患者中檢測到BRAF V600E和KRAS（G12D/C，A146T）突變。

其他耐藥機制包括HER2擴增（2％;HER2突變1％）和SPTBN1-ALK融合（1％）。CCND、CCNE1和CDK4/6擴增細胞週期基因改變的比例分別爲3％、2％和5％。

“在耐藥樣本中14％的患者同時發生候選突變。這表明，當患者出現獲得性耐藥時，可能會開啓1條以上的通路，“Ramalingam博士表示，“其數值相對較小，外顯子19或外顯子21哪一種機制更爲常見無法做出任何有力的統計學結論。”

在奧希替尼組中未檢測到獲得性EGFR T790M突變，未觀察到新的耐藥機制。Ramalingam博士補充說，沒有關於導致侵襲性疾病生物學的新耐藥機制證據。

在厄洛替尼或吉非替尼治療組中，最常見的耐藥機制是T790M突變（47％，n=60）、MET擴增（4％，n=5）、HER2擴增（2％，n=3）。2％的患者同時出現MET擴增和T790M突變。

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