摘要：韩国首尔延世大学医学院的Hyun Cheol Chung博士介绍了KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验的汇总分析结果，表明，Pembrolizumab (Keytruda)在接受标准治疗后疾病进展的晚期小细胞肺癌(SCLC)患者中显示出抗肿瘤活性。KEYNOTE-158是一项非随机、多队列的II期研究，评估Keytruda在多种晚期实体瘤（包括SCLC）中的疗效，患者在多线治疗后疾病进展，其中SCLC队列入组107例。

目前，免疫检查点抑制剂已经成为多种癌症（超多14种）标准治疗的一部分,包括黑色素瘤、肺癌、头颈部癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤, 和任何微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤等。

在2019年AACR年会的一个分论坛中（题为“优化PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗策略—纪念Waun Ki Hong院士”），癌症研究人员分享了PD-1/PD-L1抑制剂单药和联合治疗的最新进展。

图片来源：AACR官网

Entinostat联合pembrolizumab，

克服PD-1抑制剂耐药

Ryan Sullivan博士来自马萨诸塞州总医院癌症中心，是这一环节的第一个演讲者。他讨论了II期ENCORE 601试验的结果，在该试验中，pembrolizumab (Keytruda)联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤和错配修复缺陷的结直肠癌。他的报告主要针对PD-1抑制剂治疗期间或之后进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

Ryan Sullivan博士

Sullivan表示，过去十年，FDA批准的免疫检查点抑制剂和BRAF靶向药物使晚期黑色素瘤患者的治疗发生了巨大变化。自2011年以来，多款免疫检查点抑制剂和BRAF靶向治疗药物相继获批。20世纪90年代，这一人群的缓解率约为10%，现在已经上升到40%。然而，大多数患者会产生耐药性，最终死于转移性黑色素瘤。因此，我们需要加深对耐药机制的理解，开发合理的联合疗法，最终优化治疗策略。之所以选择Entinostat与PD-1抑制剂联合，是因为之前的研究表明，Entinostat可以下调肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，在临床前模型中可与PD-1抑制剂产生协同作用。

在53例可评估的患者中，联合治疗后，客观缓解率(ORR)为19%，其中包括1例完全缓解(CR)， 9例部分缓解(PR)。在数据截止时，中位响应时间(DOR)为12.5个月；第12周，10例患者中有9例对治疗有应答。

在先前使用抗PD -1/CTLA-4抑制剂后进展的黑色素瘤患者中，治疗方案有限。在这部分患者中，entinostat联合Keytruda可表现出强大的抗肿瘤活性。下一步的关键是确定一种生物标志物，以更好地确定哪些患者会产生应答。

肿瘤突变负荷作为免疫检查点抑制剂

治疗的生物标志物

去年，III期MYSTIC试验公布了试验结果，Imfinzi（duravulumab）联合CTLA4抑制剂tremelimumab一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC），最终没有达到改善总生存期（OS）和无进展生存期(PFS)的终点。虽然试验没有达到主要终点，但是对血液肿瘤突变负荷(bTMB)的探索性分析表明，与化疗组相比，bTMB高(≥16突变/ Mb)的患者在接受联合治疗后，死亡风险降低了38%。同时，来自循环肿瘤DNA（ctDNA）的血液bTMB（≥16突变/ Mb）与组织tTMB（≥10突变/Mb）呈正相关。

之后，研究人员通过GuardantOMNI平台对bTMB进行了评估，FoundationOne 对tTMB进行了评估，确定了新的bTMB临界值--≥20突变/Mb（bTMB≥20）。

数据显示，bTMB≥20与NSCLC患者的OS改善(死亡风险降低51%)和PFS改善(疾病进展风险降低47%)相关。联合治疗组患者的24个月的生存率为48.1%，而化疗组仅为19.4%。

瑞士洛桑大学的Solange Peters博士表示，在转移性非小细胞肺癌中，TMB可以预测一线durvalumab和一线durvalumab联合tremelimumab的OS获益，这一探索性分析的结果，进一步支持了TMB作为免疫治疗生物标志物的可行性。

Solange Peters博士

Pembrolizumab在晚期

小细胞肺癌患者中的疗效

韩国首尔延世大学医学院的Hyun Cheol Chung博士介绍了KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验的汇总分析结果，表明，Pembrolizumab (Keytruda)在接受标准治疗后疾病进展的晚期小细胞肺癌(SCLC)患者中显示出抗肿瘤活性。KEYNOTE-158是一项非随机、多队列的II期研究，评估Keytruda在多种晚期实体瘤（包括SCLC）中的疗效，患者在多线治疗后疾病进展，其中SCLC队列入组107例。KEYNOTE-028是一项多中心、非随机、Ib期的“篮子”试验，目的是评估Keytruda在20多种PD-L1表达阳性的晚期实体瘤中的疗效，其中SCLC队列入组24例。

Hyun Cheol Chung博士

在83例符合疗效分析条件的SCLC患者中进行汇总分析，ORR为19.3%，包括2例CR和14例PR。本次分析未达到中位DOR。在16名疾病缓解的患者中，9名(61%)患者的预估DOR≥18个月。值得注意的是，在对疗法有响应的16名患者中有14例患者为PD-L1阳性。由于这两项试验对PD-L1的评估方法不同，因此进行合并分析的研究人员并没有评估PD-L1阳性在患者筛选中的作用。

Keytruda组的中位OS为7.7个月。12个月和24个月的PFS率分别为16.9%和13.1%，OS分别为34%和21%。

Chung表示，之前，SCLC三线治疗的生存益处有限，中位DOR不到两个月，中位生存期约为两到三个月。我们的研究表明， Keytruda单药可以为这一难以治疗的患者提供持久的临床益处，同时毒性可控。

靶向TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白

用于HPV相关的恶性肿瘤

美国国家癌症研究所的Julius Strauss博士公布了M7824的I期临床试验的数据，M7824是一种靶向TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白，用于治疗HPV相关的恶性肿瘤。

Julius Strauss博士

之前发表在Cancer Research的研究表明，TGF-β通路的失调与宫颈癌和HPV 阳性的头颈部鳞癌(HNSCC)相关，与良性组织相比，TGF-βR1在这些癌细胞中过量表达，表明此途径是一个潜在的治疗靶点。此外，发表在《JAMA Oncology》上的一项研究表明，PD-1/PD-L1可作为HPV相关癌症的治疗靶点之一。Bintrafusp alfa是一个first-in-class双功能融合蛋白，可同时阻断PD1/PDL1和TGFR2/TGFβ信号通路，解除免疫抑制，恢复机体免疫杀伤能力。

在I期临床试验中，剂量爬坡试验招募了17例患者(宫颈癌10例、肛管癌4例、鳞癌3例)，剂量扩张试验招募了26例患者(宫颈癌15例，鳞癌11例)。

在数据截止前，36例患者 (4名肛门癌、18名宫颈癌和14名SCCHN)接受了M7824治疗，中位持续时间为19周。10例患者产生缓解，其中2例CR，8例PR，ORR为 27.8％。另有一名患者在数据截止后出现PR，三名患者在最初的疾病进展后又出现PR，总的临床缓解率为38.9%。

来源

https://blog.aacr.org/aacr-annual-meeting-2019-optimizing-pd-1-pd-l1-immune-checkpoint-inhibitor-therapy/

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