時光轉到公元1620年，朱元璋開創的大明王朝出了一件震動朝野的事件：明神宗朱翊鈞的長子朱常洛繼位僅10天，就一病不起，後服用了鴻臚寺丞李可灼進獻的紅色藥丸——仙丹妙藥。服後病情未見好轉，反而急轉直下。泰昌元年(1620年)九月初一，當皇帝剛“滿月”那天，朱常洛就死了。

這就是明宮三大謎案之一的“紅丸案”。

朱常洛死後，在左光斗、楊漣等大臣的擁立下，15歲的太子朱由校，在重重危機之下，走向皇帝寶座，成爲大明王朝第15位皇帝，史稱“明熹宗”。第二年改元“天啓”。

朱由校的登基過程也頗爲複雜，是在“移宮案”中，尷尬登基的。

朱常洛的寵妃李選侍其時住在乾清宮，將朱由校“扣留”在身邊。新皇帝當在乾清宮登基，但李選侍自以爲新皇帝是她一手撫育大的，希望獲封皇太后，因此賴在乾清宮不走。羣臣上書、新帝下旨、太監威嚇，三管齊下，才讓李選侍移出乾清宮。

“移宮案”發生的原因，各種說法都有，當時真相撲朔迷離，史家稱之爲明宮三大謎案中的又一案。明朝277年間，明宮大案僅三件，在朱由校繼位前後的一個月內發生了兩起，可以想象當時朝廷的問題有多麼嚴重，矛盾多麼複雜。

在“移宮案”風波中當了皇帝的朱由校，起初很想做一番事情，他信任“東林黨人”，左光斗、楊漣等正直的大臣也得到重用，方從哲等奸臣則被排擠出去。在東林黨人的輔佐下，朱由校提拔袁崇煥，爲張居正平反，錄方孝孺遺嗣，優恤元勳。但不久大太監魏忠賢專權，乳母客氏貪權，情況就變糟了。

朱由校喜歡做木匠活，是中國古代皇帝中的另類皇帝之一。魏忠賢利用其興趣，積極“鼓勵”他好好學手藝，堂堂一個大明皇帝也不問政事了，整日沉浸在木工活之中。魏忠賢常趁朱由校在專心製作木器時上奏，正在興頭的朱由校手一揮——“朕知道了，你去照章辦理就是了。”魏忠賢就是這樣，濫行賜賞，大施刑罰，真心爲國的東林黨人被殺，不與自己一條心的朝臣被誣爲東林黨，皇帝昏弱，朝政黑暗。

其時社會矛盾異常激烈，土地兼併日益劇烈，苛捐雜稅繁重不堪。老百姓沒有飯喫，沒有活路，唯一的選擇便是造反。明神宗時代埋下的社會隱患此時集中爆發，從《明史·熹宗本紀》(卷二十二)來看，從朱由校繼位當年開始，朝廷不停地在平亂、剿匪，似乎一天也沒有安穩過。內憂不斷：天啓元年，白蓮教在山東揭竿而起，奢崇明、安邦彥在西南起義；再後的天啓七年，山東有徐鴻儒起義，陝西有王二起義。

外患更煩：早在萬曆十六年(1586年)，遠在東北的清太祖努爾哈赤就統一了女真建州各部，女真人不斷與明軍在東北爭地盤。萬曆四十四年努爾哈赤建國，定國號“金”，爲與十二世紀時完顏阿骨打建立的“大金國”區別，史稱“後金”。努爾哈赤啓用這個國號，其用意其實相當明顯——在復興當年女真人建立的金國。

到朱由校當皇帝時，後金勢力已十分強大。天啓元年後金遷都遼陽、天啓五年復遷瀋陽(盛京)。此時的後金不可一世，欲與朱姓爭搶天下，遼東局勢萬分嚴峻。天啓四年(1624年)，荷蘭人又登上臺灣島，臺灣淪陷。

內憂、外患算是人禍，當時又發生了可怕的天災：南京地震、皇宮失火、京城發大水，江北、山東發生旱災、蝗災——大明王朝危機重重。