如何能够发表高质量的中医药临床试验论文呢？一般来说，针灸文章容易发表，但中药、中成药难度很大。中药研究如何能够获得顶级临床杂志的青睐呢？

另一方面，近年来肿瘤疾病负担居高不下，且在中国呈逐年上升趋势的情况下，祖国医学到底在治未病、预防肿瘤发生方面能起到什么作用？这个问题一直悬而未决。

面对这个问题，上海交通大学医学院附属仁济医院方静远教授团队通过高质量的临床试验，提供了他们的解决方案。

12月8日《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）发表了上海交通大学医学院附属仁济医院消化科牵头的临床试验研究，证实了我国传统中药成分小檗碱（Berberine Hydrochloride，BBR，黄连素）对预防结直肠癌前疾病腺瘤复发有一定的预防作用。

这是首次在顶级杂志发表黄连素的临床效果！如同青蒿素治疗疟疾，中医的思维再次发扬光大。同样神奇的是，单单一个中药有效成分居然能够预防结直肠癌腺瘤的复发。

究竟有何神奇之处？我们能从该临床试验设计中得到什么启发？不妨一起来学习吧。

黄连素，化学名为小檗碱。1826年，M.E.夏瓦利埃和G.佩尔坦从植物中首次获得。中药黄连富含黄连素，它是黄连抗菌的主要有效成分。中医药角度而言，黄连大苦大寒、清热燥湿，泻火解毒。从西医角度来说，它可以起到杀菌、消肿、止血、抗炎的作用。

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。约90%以上的结直肠癌来源于结直肠腺瘤。50岁以上人群中腺瘤患病率约为30-40%，虽然可以通过切除可有效预防结直肠癌；但切除后腺瘤复发率高，一年复发率竟然可达30%或更高。

对结直肠腺瘤进行预防，已成为一个重要的公共卫生领域课题。西药领域有很多疾病预防药物，例如阿司匹林和其他非甾体抗炎药、COX2抑制剂、维生素D等等，但是很少有研究探讨中药的肿瘤预防效果，高质量的论文当然就更罕见了。

那么该项研究是如何进行的呢？

房教授的思想和诺贝奖获得者屠呦呦先生探讨青蒿素治疗疟疾的思路类似。既然复方中药由于其标准化问题无法展示其良好的临床效果，那么我们不妨尝试证明中药有效成分的价值，而非试图去解决复方的黑匣子。

研究设计

这是一项在中国6个省份7家医院实施的多中心、同期、双盲的临床试验。

研究对象

自2014年11月至2016年12月，研究团队纳入了1 108名近期确诊为腺瘤并进行全部腺瘤切除的患者纳入研究，并进行1:1 区组随机分组，随访两年。

干预和对照

干预组黄连素组（每天两次，每次0.3g），对照组安慰剂组。其中，黄连素由上海知名药企合成，纯度高达97%。

结局指标

本试验的主要研究终点是在研究期间任何一次结肠镜中出现结直肠腺瘤的复发，次要结局为息肉样病变或者结直肠癌等。

划重点： 这个研究规模较大、研究样本量大，干预措施明确、随访2年，工作很辛苦。研究者应本着Lancet主刊去的，可惜未能成功，关于设计，郑老师文后将阐述个人观点。

该研究是改良意向性分析方法（这种方法越来越流行，值得诸位关注）

统计分析分别基于全分析集和符合方案集。研究结局指标为RR，反映黄连素组相对安慰剂组的腺瘤复发风险。

统计学方法主要为卡方检验，并经CMH分层分析控制主要协变量，探讨交互效应，进行亚组分析。针对次要结局，该研究采用logistic回归分析控制混杂，以及结合CMH进行分层分析。

划重点：该研究的统计学方法虽然简单，但仍然是临床试验研究的标准做法。

研究发现，在总共891例腺瘤切除患者中，黄连素组的155名（36%）、安慰剂组的216名患者（47%）在随访肠镜中发现结直肠腺瘤的复发。采用卡方检验和CMH分层检验，证明黄连素能有效降低腺瘤复发的风险（RR 0.77, 95%CI 0.66–0.91; p=0.001）。

通俗来讲，连续服用黄连素能够降低23%的2年腺瘤复发风险。

次要结局方面，研究同时发现黄连素组的183名（43%）、安慰剂组的255名患者55%）在随访肠镜中发现息肉样病变（RR 0.77，95%CI为0.67-0.89；p=0.0002），可见黄连素对所有息肉样病变，包括腺瘤和锯齿状病变，亦有显著的预防效果。 

注：本图片来自柳叶刀中国公众号

本项研究首次深入探讨了黄连素摄入与结直肠腺瘤复发关系，发现每天0.3g 两次黄连素服用可有效预防结直肠腺瘤的复发，同时对于息肉样病变和进展性腺瘤亦有预防作用。该研究为今后预防结直肠腺瘤切除后的复发，进而预防结直肠癌发生，提供了直接证据和新的选择。

该研究是近年来除去针灸临床研究之外中医药研究的一个典范。主要有以下特点：

第一，明确的干预因素。中医复方比较难以克服的困难就是，如何将复方标准化。如果这一点能够得到国际认可，且类似的干预措施完全在另外一个项目得以实现，即可重复性、透明性都不存问题，那么高质量论文是值得期待的。本文的黄连素，完全通过工业化进行化学合成，纯度高，制备标准，因此结果可信。

第二，研究规模大、难度高。研究设计为大样本、多中心、盲法原则，符合顶级杂志的要求。

第三，多种结局包括主要和次要，评价客观。

第四，分析方法正确，结果多样。即基于全分析集分析、也开展符合方案集分析；既包括主要结局指标，也包括次要结局，也进行了亚组分析。

很遗憾，本文未能实现主刊的发表。对此，作者已经进行了说明。我认为，如果要做到一个完美的临床科研设计，其实还可以做进一步完善：

1. 无论是Lancet主刊还是NEJM，最好是亚组分析之前进行分层抽样。遗憾的是，本文采用的是区组随机分组。分层抽样的好处是，亚组分析可信度增强！

2. 另外一个问题，在统计学方法上，根据其protocol，对于主要和次要结局未能进行一类错误a的合理分配，没有进行事先研究设计。这一点其实是顶级杂志十分关注的问题。

3. 根据其统计分析计划和分析结果，作者没有完全按照SAP的方案进行。

4. 最后对于肿瘤研究，无论是复发还是死亡，其实最喜欢用的是采用生存分析方法。而本文只采集到了结局而未采集生存时间。这样的做法显然失去一些结局信息。当然原因较为客观，在于该研究对结局的判断需要依赖肠镜，但是肠镜对患者是很大的挑战，所以无法多次进行。

5.我认为顶级论文应该做一些敏感性分析，作者团队似乎没有涉及。

最后必须强调的是，房教授团队做了一件极其漂亮的工作，无论对于他团队事业，还是对中医全球化，均发挥了重要的作用。恭喜他们！

临床研究仍然是一项严谨、规范、可重复性、高度透明的研究，房教授做出了表率，对于中医临床研究应更具有典范意义。

中医现代化，最终必须沿着严谨的循证医学思路前行。

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