上新發表了一篇文章，分析了過多的脂肪導致自然殺傷細胞構成的免疫監視系統失效的原因，而自然殺傷細胞的功能是破壞癌變細胞。

同時在 Nature Medicine 上刊出了另一篇文章，在闡述肥胖促進癌症生長的同時，發現肥胖竟可促進 PD-1 免疫檢查點抑制劑治療癌症。簡言之，肥胖的人更容易患癌，但是在那些患癌的病人中，肥胖者可能更容易治療。

到底是怎麼回事呢？一起來看看吧.

爲何「胖子」更容易患癌？

來自美國佈列根和婦女醫院等機構的科學家們獲得了一項重大發現：在脂肪過多時，體內由抗癌 NK 細胞領導的免疫監視系統會失效。

研究人員詳細闡述了這種機制，並認爲針對這種機制，有望開發讓「fat-clogged NK 細胞」（被脂肪堵住的NK細胞）恢復功能的新治療策略。

研究人員藉助來自人類和小鼠的 NK 細胞， 首次發現了在肥胖個體中 NK 細胞被過度的脂肪堵塞的分子機制。這種「堵塞」雖然不會阻止NK細胞識別腫瘤細胞，但是會阻止它們殺傷腫瘤細胞。

NK 細胞在抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節中具有關鍵作用。其主要通過直接分泌裂解顆粒殺死目標細胞，裂解顆粒中含有成孔穿孔素和誘導凋亡的顆粒酶。

研究者對進行高脂飲食（HFD）和標準脂肪飲食（SFD）小鼠的 NK 細胞進行了轉錄分析，結果發現僅給予 HFD 1 周後，小鼠 NK 細胞上調了 107 個基因，餵養 8 周後，NK 細胞基因表達進一步發生改變，相比 SFD 餵養的小鼠出現了 3000 個基因表達差異，且肥胖小鼠中存在大量的脂質處理和脂質代謝基因過表達。

相似的結果在人體中也得到證實。

研究者推測阻斷 CPT1b 可能增加糖酵解，從而恢復 NK 細胞毒性作用。這一推測得到了證實，且爲下一步開發相關的療法提供了重要信息。科學家們希望能夠找到可以修復 NK 細胞殺傷能力的藥物。

肥胖者對免疫療法更敏感？

肥胖可能促進癌症發展的因素，而 Nature Medicine 發文稱，肥胖具有兩面性，不只增加癌症風險，同時能增加腫瘤細胞對免疫療法的敏感性。

這或許能解釋今年早些時候，the Lancet Oncology 的一項研究顯示：在 330 名接受 PD-1 抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者中，那些超重患者平均壽命比正常體重指數（BMI）患者長約 13 個月左右。

PD-1/PD-L1 抑制劑，其作用機制就是阻止癌細胞與 T 細胞相結合，進而傷及其他正常組織。而腫瘤細胞也存在一個這種抑制性信號通路，從而抑制了 T 細胞的殺傷作用。因此，科學家針對這一點，採用單抗來阻斷 PD-1／PD-L1，能夠讓 T 細胞繼續殺傷腫瘤細胞。

研究人員發現，無論是在小鼠身上還是人體自身的脂肪，在逐漸成長的過程中，會越來越多的表達 PD-L1，而且脂肪細胞的表達 PD-L1 的水平實際上不相上下。這或許恰好解釋了肥胖患者對癌症免疫療法極其敏感的原因。

此外，研究人員還發現，T 細胞功能紊亂的部分原因是瘦素引起的，它是一種由機體的脂肪細胞產生調節體重的激素。研究表明，肥胖小鼠和人類瘦素水平的增加也與 PD-1 檢查點蛋白的表達增加有關。

當有腫瘤的肥胖小鼠接受了旨在阻斷 PD-1 作用的檢查點抑制劑時，他們存活的時間明顯長於非肥胖對照組小鼠。

研究人員計劃研究給正常體重的癌症小鼠高脂肪飲食或瘦素，模仿肥胖的某些效應，以提高他們對 PD-1 抑制劑的反應。

當然，專家表示基於 BMI 做出治療決定還爲時過早，各項因素是如何相互影響的，還需進一步的研究。

柳葉刀：阿司匹林/魚油不能預防結直腸癌

阿司匹林已知具有抗結直腸癌的作用，此外也有證據表明魚油可能有助於預防結直腸癌，儘管抗腫瘤活性的機制尚不完全清楚。

結腸直腸癌高風險人羣指的是接受結腸鏡檢查至少三個腺瘤同時每個腺瘤大小爲 10 毫米的患者，或者是至少 5 個小腺瘤的患者。而近日 The Lancet 發文，EPA 及阿司匹林並不能預防高危人羣的結直腸腺瘤。

該論文進行了多中心雙盲隨機對照試驗中，高危人羣每天接受 2 克 EPA（遊離脂肪酸或甘油三酯），阿司匹林每天 300 毫克， 12 個月或兩者兼顧，或兩者兼而有之。

招募 709 名參與者需要將近 5 年的時間，這些參與者以 1：1：1：1 的比例分配給四個治療組中的一個。709 名參與者被隨機分配到 4 個治療組（安慰劑組 176 名，EPA 179 名，阿司匹林 177 名，EPA 加阿司匹林 177 名）。

安慰劑組 163 例患者可獲得腺瘤結果數據，EPA 組 153 例，阿司匹林組 163 例，EPA 加阿司匹林組 161 例。安慰劑組的 ADR 爲 61％，EPA 組爲 63％，阿司匹林組爲 61％，EPA 加阿司匹林組中爲 61％。EPA 和阿司匹林均耐受性良好。

最終結果顯示，EPA 和阿司匹林治療均未與至少一種結腸直腸腺瘤患者比例降低相關。

看來，維生素 D 還只是個開端...

Lancet Oncol：晚期黑色素瘤的研究，近日，Lancet Oncol 新發文：納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於晚期黑色素瘤一線治療，相比於伊匹木單抗單藥治療，可以顯著改善患者的預後。

這是一項多中心、隨機、對照、雙盲的 III 期研究，入組了年齡 18 歲或以上，組織學確診的不可切除初治 III 或 IV 期轉移性黑色素瘤，ECOG PS 評分 0-1 分，BRAF V600 突變狀態已知的患者。

採用 RECIST 1.1 標準進行療效評價，有足夠的腫瘤組織可以進行生物標誌物分析，如 PD-L1 表達。患者 1:1:1 隨機分配接受納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗單藥、伊匹木單抗單藥。分層因素包括腫瘤 PD-L1 表達狀態、BRAF 突變狀態、轉移分期。

主要研究終點爲 PFS 和 OS；聯合治療組或納武利尤單抗單藥組都和伊匹木單抗組進行對比。次要終點爲聯合方案或納武利尤單抗單藥組對比伊匹木單抗組的 ORR。

在本次隨訪 4 年的分析中，聯合組、納武利尤單抗組和伊匹木單抗組分別有58%、64%和 82% 的患者達到 PFS 終點，mPFS 分別爲 11.5、6.9 和 2.9 個月，聯合組對比伊匹木單抗組的PFS HR爲0.42(95% CI 0.35–0.51; p<0.0001)；納武利尤單抗組對比伊匹木單抗組的 PFS HR 爲0.53。

在意向性人羣中，至數據截止，聯合組、納武利尤單抗組和伊匹木單抗組分別有 47%、53%和 69% 達到 OS 終點，三組的 mOS 分別爲尚未達到、36.9 和 19.9 個月；4 年 OS 率分別爲 53%、46% 和 30%。聯合治療組對比伊匹木單抗組的 OS HR 爲 0.54；納武利尤單抗組對比伊匹木單抗組的 OS HR 爲 0.65。

在 BRAF 突變的腫瘤中分析患者的 OS，聯合治療組、納武利尤單抗組和伊匹木單抗組的 4 年 OS 率分別爲 62%、50% 和 33%；而 BRAF 野生型患者中，三組的 4 年 OS 率分別爲 49%、45% 和 28%。

根據患者的 PD-L1 表達狀態進行分析，在 PD-L1<5% 的患者中，三組的 4 年 OS 率分別爲 52%、45% 和 28%；在 PD-L1>5% 的患者中，三組的 4 年 OS 率分別爲 61%、54% 和 36%。

結果表明，無論患者的 PD-L1 表達水平，聯合組的 OS 和 PFS 均顯著優於伊匹木單抗組；在納武利尤單抗單藥和伊匹木單抗的對比中，無論患者的 PD-L1 表達水平，納武利尤單抗的 PFS 顯著優於伊匹木單抗組；而 OS 優勢僅在部分 PD-L1 表達的患者中觀察到。

鉅細胞免疫檢查點橫空出世

近年來，基於 T 細胞的多種抗體免疫檢查點抑制劑療法以及 CAR-T、TCR-T 等細胞療法如火如荼，而此時一個名爲 CD47 的靶點橫空出世，引起了大家的關注。

新英格蘭醫學雜誌發表了一篇研究，探索一個名爲 Hu5F9-G4（5F9）的抗 CD47 抗體在非霍奇金淋巴瘤細胞中的有效性。

該研究是在複發性或難治性非霍奇金淋巴瘤患者中開展的一項 1b 期研究。患者可能患有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）或濾泡性淋巴瘤。

利妥昔單抗聯合 5F9 一同給藥，以確定聯合療法的療效和安全性，併爲 2 期研究劑量提出建議。

給藥方法爲：起始劑量爲 1 mg/kg 體重，靜脈給藥，每週的維持劑量爲 10~30 mg/kg。

該研究共納入 22 例患者：其中 15 例爲 DLBCL，7 例爲濾泡性淋巴瘤。95% 的患者患有利妥昔單抗難治性疾病。不良事件主要爲 1 級或 2 級。最常見的不良事件爲貧血和輸注相關反應。通過採用包括 5F9 起始劑量和維持劑量的給藥策略，緩解了貧血。劑量限制性副作用少見。

2期研究劑量 30 mg/kg ，5F9 對循環白細胞和紅細胞達到近 100% 的 CD47 受體佔用率。共 50% 的患者出現客觀（即完全或部分）緩解，36% 完全緩解。

在 DLBCL 患者中，客觀緩解率和完全緩解率分別爲 40% 和 33%，在濾泡性淋巴瘤患者中，客觀緩解率和完全緩解率分別爲 71% 和 43%。

DLBCL 患者在中位隨訪 6.2 個月，濾泡性淋巴瘤患者在中位隨訪 8.1 個月時，91% 的緩解仍在持續。

該研究表明，巨噬細胞檢查點抑制劑 5F9 聯合利妥昔單抗在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中顯示出有希望的活性。在這項初始研究中未觀察到臨牀上顯著的安全性事件。