2019首個諾貝爾獎：解密細胞如何“感知”氧氣

（原標題：2019首個諾貝爾獎：解密細胞如何“感知”氧氣，腎癌治療或成最先受益領域）

北京時間10月7日下午5點30分，2019年諾貝爾生理學或醫學獎公佈。三位獲獎者分別是來自哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所的威廉·凱林（William G. Kaelin， Jr.），牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·J·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·L·塞門扎（Gregg L. Semenza）。

從1901年到2018年，共頒發了109項諾貝爾生理學或醫學獎，共有216人被授予該獎項，有12位是女性，包括2015年獲獎的屠呦呦。

今年，諾貝爾獎官方稱三位科學家的獲獎理由是——發現了細胞如何感知並適應不斷變化的氧氣供應：他們發現了分子機制，可以調節基因的活性以應對不同水平的氧氣。

動物需要氧氣才能將食物轉化爲有用的能量。氧氣的基本重要性已被人們所瞭解，但長期以來人們一直不清楚細胞如何適應氧氣水平的變化。

今年的諾貝爾獎獲得者的開創性發現揭示了生命中最重要的適應過程之一的機制。他們爲我們瞭解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也爲抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

何爲“氧氣通路”？

氧氣約佔地球大氣的五分之一。氧氣對動物生命至關重要：幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣，將食物轉化爲有用的能量。奧托·沃伯格（Otto Warburg）是1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者，他揭示了這種轉換是一種酶促過程。

在進化過程中，發展出了爲確保組織和細胞有足夠的氧氣供應的機制。頸動脈體與頸兩側的大血管相鄰，它含有特殊的細胞來感知血液中的氧含量。1938年，諾貝爾生理學或醫學獎授予Corneille Heymans，以表彰其發現通過頸動脈體的血氧感應是如何通過與大腦直接交流來控制呼吸頻率的。

除了頸動脈體控快速適應低氧水平（缺氧）外，還有其他基本的生理適應。缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素（EPO）水平的升高，促紅細胞生成素會增加紅細胞的生成。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已爲人所知，但這一過程本身是如何被氧氣控制的仍是一個謎。

Gregg Semenza研究了EPO基因，以及它是如何被不同的氧氣水平調控的。通過基因修飾的小鼠，發現位於EPO基因旁的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。Peter Ratcliffe也研究了EPO基因的氧氣依賴調節。兩個研究小組都發現，幾乎所有組織中都存在氧感應機制，而不僅僅是在通常產生EPO的腎臟細胞中。這些重要的發現表明該機制是普遍的，並在許多不同的細胞類型的功能。

塞門扎希望找出介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中，他發現了一種蛋白質複合物，它以一種依賴氧的方式與DNA片段結合。他稱這種複合物爲缺氧誘導因子（HIF）。1995年，Semenza開始了對HIF複合物的廣泛研究，並發表了一些重要的發現，包括編碼HIF的基因的鑑定。低氧誘導因子被發現包含兩種不同的DNA結合蛋白質，即所謂的轉錄因子，現在叫HIF-1α和ARNT。

科普作家、北京大學藥學院客座教授李治中對21世紀經濟報道記者解釋：

“氧氣感知通路，其實說的就是我們人體的每個細胞，能夠感知它生活的環境中有多少氧氣。細胞感知氧氣濃度對各種正常的生理活動，比如胚胎髮育、鍛鍊身體都有非常密切的關係。如果沒有這個氧氣感知通路，細胞就不能對很多行爲，包括外界和內部的環境有明確的感知，從而做出調整，它對我們的生活非常的重要。”

比如在一些癌細胞或者在胚胎髮育過程中，這些細胞因爲生長比較迅速，會出現缺氧狀態，從而激活感知信號通路：

“通路就會做出調整措施，包括讓細胞分泌一些因子來促使新血管的生成，獲得氧氣；另外也會促使細胞能夠堅持活下來。如果沒有這個信號通路，一旦缺氧，細胞就有可能死亡，或者進入一種完全不生長的不健康的狀態。不管是正常生理還是疾病，這種信號通路對於細胞是非常重要的。”

抗癌通路？

當氧氣水平很高時，細胞中幾乎不含HIF-1α。但是，當氧含量低時，HIF-1α的量增加，因此它可以結合並調節EPO基因以及其他具有HIF結合DNA片段的基因。幾個研究小組表明，通常迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下可以防止降解。

在正常的氧氣水平下，一種被稱爲蛋白酶體的細胞機器降解了HIF-1α。在這種條件下，一種小肽泛素，被添加到HIF-1α蛋白。泛素用作在蛋白酶體中降解的蛋白質的標籤。泛素如何以氧依賴性方式結合HIF-1α仍然是一個關鍵問題。

答案來自一個意想不到的方向。大約在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的調控的同時，癌症研究員William Kaelin，Jr.正在研究一種遺傳綜合徵，即von Hippel-Lindau病（VHL病）。這種遺傳疾病會導致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌症的風險急劇增加。

Kaelin表明，VHL基因編碼一種可預防癌症發作的蛋白質。還顯示缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平表達低氧調節基因。但是當VHL基因重新引入癌細胞後，恢復了正常水平。這是一個重要的線索，表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。Ratcliffe和他的研究小組做出了一個關鍵發現：證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用，並且是正常氧水平下降解所必需的。